胃食管反流病的中西医治疗现状述评

魏秀秀 张北华 尹晓岚 卫裕晨 刘佳丽 唐旭东

(1 北京中医药大学研究生院,北京,100029; 2 中国中医科学院西苑医院,北京,100091; 3 中国中医科学院,北京,100700)

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)是一种非常普遍的消化系统疾病,其患病率在不同地区之间存在显著差异,北美GERD患病率最高达18.1%～27.8%,是美国门诊就诊最常见的胃肠道疾病,其次是欧洲为8.8%～25.9%[1-2]。GERD在中国的患病率相对较低,为12.5%,但随着生活节奏的加快、西化生活方式的转变及人口老龄化,近年来GERD患病率呈上升趋势[3-4]。其临床表现复杂多样,具有慢性、持续性的特点,严重影响患者的生命质量,并造成大量医疗保健和社会资源的消耗,已成为全球重视的医疗问题[5-6]。目前用于GERD的治疗方法多样,各有其特色与不足,如何科学合理地根据GERD不同类型不同阶段优化选择治疗方案是当前的关键。本文将总结归纳当前GERD中西医治疗的现状,分析其优势及局限,展望GERD临床治疗策略的趋势,以期为今后GERD不同分型的优化治疗模式提供借鉴。

1 GERD分型及其发病机制

GERD是指胃十二指肠内容物从胃反流入食管、咽喉、口腔引起的相关不适症状和(或)并发症的一种疾病。其临床表现形式多样,症状谱分为食管症状和食管外症状两大类,食管症状包括以反流和烧心为常见表现的典型症状以及以胸痛、上腹痛、上腹烧灼感、嗳气、反食等在内的不典型症状,食管外症状包括咽喉不适、咽部异物感、声音嘶哑、慢性咳嗽、咽喉炎或哮喘等[7-8]。70%以上的GERD患者内镜下食管黏膜无明显损伤等异常表现,被称为非糜烂性胃食管反流病(Non-erosive Reflux Disease,NERD),又称为内镜阴性GERD或症状性GERD。少数GERD患者内镜下食管黏膜有明显糜烂表现,被称为反流性食管炎(Reflux Esophagitis,RE),临床诊疗进一步关注其洛杉矶分类,根据其黏膜损伤的不同程度范围分为轻度RE(洛杉矶A级和B级)和重度RE(洛杉矶C级和D级)。根据反流物性质不同又可分为酸性GERD和非酸性GERD[9]。胃食管反流反复发作会增加患者食管狭窄、巴雷特食管及食管腺癌的发病风险[5]。最新报道GERD影响了全球15%～20%的人口[10],呈现显著上升趋势。

GERD是一种多因素参与的上消化道动力障碍相关的疾病,本质是防御因素与侵袭因素之间的不平衡。重度RE的病理生理重点在食管胃交界区(Esophagogastric Junction,EGJ)的严重结构和功能障碍,表现为食管下括约肌功能受损、食管裂孔疝、仰卧位反流和胃酸清除延迟,导致远端食管酸暴露量过多及时间延长,造成黏膜损伤[11]。轻度RE酸暴露时间及EGJ损伤严重程度远远低于重度RE[12]。NERD的病理生理侧重关注反流物暴露攻击上皮屏障,影响黏膜微观结构完整和介导疼痛的神经通路[11]。此外,内脏高敏感及心理情绪因素在本病的发生发展也不容忽视,许多NERD患者重叠功能性烧心(Functional Heartburn,FH)和反流高敏感(Reflux Hypersensitivity,RH),诸多方面的因素给现有治疗手段患者临床症状控制不能达到满意的管理方案带来巨大挑战。

2 GERD治疗目标因分型而异

临床治疗旨在最大限度地减少反流物对食管的有害影响。缓解症状,治愈食管炎,预防复发与并发症,进而提高与健康相关的生命质量是GERD治疗的主要目标[4]。生活方式、西药物及外科介入治疗,中医药内服及外治疗法可用于GERD的治疗。其中调整生活方式是基础,贯穿治疗始终,旨在最大限度避免反流情况的发生,绝大多数患者获益于药物和(或)非药物疗法。GERD具有复杂的病理生理学基础,治疗目标的偏重因疾病分型而异,症状改善通常是NERD治疗的主要终点目标;而在RE治疗中,尤其是重度RE,黏膜愈合较症状改善更为重要[13]。如果不认识到这一细微差别,未明晰侧重的治疗目标将导致疗法选择的偏差,特别是抑酸剂质子泵抑制剂的不当使用。

3 西医治疗

3.1 抑酸剂对RE促进黏膜愈合疗效优势确切 治疗GERD的西药仍以减少胃酸分泌为主流,抑酸剂质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors,PPI)、钾竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitive Acid Blocker,P-CAB)是治疗GERD患者诱导症状缓解和维持治疗的首选药物,一般推荐疗程为4～8周,视缓解情况调整用药,单剂量治疗无效可改为双倍剂量,一种抑酸剂无效可尝试换用另一种[14]。PPI自20世纪80年代末起是全球范围内用于治疗包含GERD在内的酸相关疾病的一线选择,被用于具有典型反流症状患者GERD的初步诊断。其通过与胃壁细胞H+-K+-ATP酶不可逆性共价结合使酶失活而抑制胃酸分泌,通过减少酸反流的量发挥作用,对于缓解具有典型表现的GERD患者的症状及促进食管黏膜愈合疗效确切,但其存在半衰期短,起效缓慢,夜间抑酸效力不足以及受CYP2C19代谢多态性影响疗效等多种局限性[15]。新型抑酸药P-CAB的问世为食管炎的治疗带来新篇章,其通过和K+竞争的方式可逆性结合,抑制H+-K+-ATP酶活性,与PPI比较具有更快速更长期地抑制胃酸分泌的作用。研究显示P-CAB在促进RE黏膜愈合及反流症状缓解的疗效不劣于常规PPI,而且对于重度RE患者黏膜愈合率方面优于PPI[16-18]。抑酸剂从根源最大限度地减少酸反流对食管黏膜的侵袭性,是以促进黏膜愈合为主导治疗目标及缓解酸相关症状的标准选择,尤其适用于重度RE患者,且PPI在临床较为普遍选用。

3.2 抑酸剂对NERD症状缓解疗效局限 在大多数情况下,PPI可有效治愈食管黏膜病变和改善症状,但仍有高达40%的患者症状持续存在或仅部分缓解[19],也有部分患者需要长期维持治疗或按需治疗,面临停药难,停药后易复发的困境。此类顽固难治性GERD(Refractory Gastroesophageal Reflux Disease,rGERD)与多因素参与的发病机制、弱酸或非酸反流、重叠FH和RH、合并焦虑和抑郁心理状态以及患者服药依从性差等诸多方面的影响密切相关[20],使用PPI获益甚微。此外,NERD患者胆汁反流异常的存在与更严重的反流症状及PPI治疗的缓解较少有关[21]。60%未经pH值测量检查的NERD中重叠FH和RH,使占比GERD分型最多的NERD人群对抑酸治疗的反应较差[22]。而且与RE患者比较,NERD重叠FH患者对PPI治疗的症状缓解率降低约20%[15]。因此,GERD的临床管理因分型而异,一刀切的抑酸疗法并不适用所有GERD患者的初始治疗选择,对于以缓解症状为导向的NERD、轻度RE(尤其是洛杉矶A级)及非酸反流的患者可考虑弱化PPI地位。循证临床实践指南建议将对使用PPI后烧心症状缓解的NERD或轻度RE且症状消退的患者改为PPI减量、使用H2受体阻断剂降级或停用PPI的方案转变[23]。对于重度RE、巴雷特食管及pH阻抗明确酸反流的NERD患者,PPI仍是优先主导。

3.3 联合用药并未达到增效预期 H2受体阻断剂、促动力剂、黏膜保护剂、抗酸剂、抗反流药物及调节心理情绪类药物在协助缓解GERD患者某些症状中发挥作用,对促进黏膜愈合效果不大,临床中多视情况必要时短暂联合使用PPI。H2受体阻断剂选择性阻断壁细胞H2受体以阻断胃酸分泌,可有效阻断夜间基础酸分泌,对于有持续性夜间症状的GERD患者短期使用有优势[24]。但因其作用时间短,快速耐药,对日间膳食刺激的酸分泌抑制作用有限等缺点使得在缓解GERD症状上功效不足。在亚洲国家应用促动力剂治疗GERD较为普遍,已达成共识,而在欧美国家较少推荐使用[14]。促动力剂包括5-羟色胺4受体激动剂、多巴胺D2拮抗剂以及胃动素和胃促生长素受体激动剂,通过增强食管胃动力以促进反流物清除改善GERD症状。荟萃分析显示PPI联合促动力剂治疗GERD在减少反流次数,改善患者生命质量方面优于单独使用PPI,但对酸暴露时间没有显著影响,且不良反应发生率高[25]。促动力剂不具有高选择性,可能是今后GERD重叠功能性消化不良或慢性便秘的患者短期治疗选择。黏膜保护剂与抗酸剂可与PPI联合使用,实现一定程度的症状缓解,达到令人满意的治疗效果,但药效持续时间短,无法修复食管糜烂黏膜及预防GERD并发症,必要时多用于GERD的对症治疗。巴氯芬是一种γ-氨基丁酸B类受体激动剂,最初被批准用于治疗骨骼肌痉挛,恶心、头晕头痛、嗜睡、疲劳等是其常见不良反应。研究显示巴氯芬能减少一过性食管下括约肌松弛,增加食管下括约肌压力,减少餐后胃酸反流发作及反流相关症状,但其在GERD中的长期疗效及耐受性仍需要进一步评估[26]。现有研究显示GERD患者焦虑抑郁患病率呈高发趋势,且焦虑和抑郁负面心理情绪是残余反流症状的独立危险因素[27-28],对于久治迁延或反复发作患者,可考虑加用调节心理情绪类药物。但临床中患者对精神调节剂接受度不高,存在抵触心理,依从性不高,给治疗带来困难。

3.4 抑酸剂滥用远期危害备受关注 PPI种类不断更新优化,经验性PPI试验被认为是诊断和管理无报警症状GERD患者有效且具有成本效益的初始选择,这导致临床中PPI滥用现象普遍,即在无任何明确适应证下而不恰当使用,甚至长期或过度使用[29]。一项纳入280例患者PPI使用情况的观察性队列研究显示,1/3的患者PPI处方使用不当,以过量使用多见[30]。此外,长期使用PPI后内镜下胃黏膜表现出胃底腺息肉、增生性息肉、多发性白色扁平隆起病变等特征性组织病理学改变的临床意义受到关注[31]。一项基于11 741例患者的队列研究显示,在4.3年的中位随访期中,与未使用PPI比较,使用PPI≥30 d,胃癌发病率增加了2.37倍,且随着PPI使用年限的延长,胃癌的发病率呈上升趋势[32]。而且长期使用PPI不仅可加重老年患者消化不良症状,导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长,还会带来罹患社区获得性肺炎,维生素B12缺乏症,胃肠道肿瘤,痴呆和肾脏疾病的风险增加[33-34]。抑酸剂P-CAB强效抑酸,其对胃黏膜组织病理学影响,对NERD或重叠FH和RH患者的远期获益以及其强效抑酸后对不同年龄层次患者胃内消化节律影响的利弊关系尚未可知,仍需要进一步评估。

4 西医介入治疗

4.1 内镜下治疗短期疗效尚可,远期疗效尚不明确 内镜下治疗包括射频消融术、经口无切口胃底折叠术、抗反流黏膜切除术,其作用以抗反流屏障——食管下括约肌为切入点,缩小反流物通道,减少反流刺激。操作指征包括具有典型GERD症状,洛杉矶A级和B级的轻度RE,酸暴露异常的NERD以及无食管裂孔疝的患者,填补了内科治疗缺口[35-36]。关于内镜下射频消融术的临床研究最多,长期疗效较好,荟萃分析显示射频消融治疗可显著改善GERD患者烧心症状、降低食管酸暴露时间、降低RE发病率、减少PPI使用以及提高患者生命质量[37]。对于rGERD患者,经口无切口胃底折叠术可显著改善胃食管反流症状评分及提高患者生命质量,89%的患者术后停用PPI,但其不良事件数量近年来有所增加,程度从轻度到重度不等,也无法实现反流的长期控制,在减少患者食管酸暴露方面,与服用PPI相似[38-40]。因对照数据及潜在并发症研究缺乏,欧洲指南暂不建议在常规实践中使用抗反流黏膜切除术治疗GERD[40]。内镜下治疗为患者提供了可替代的治疗选择。

4.2 手术治疗接受度不高 抗反流手术是GERD管理的最后一步,腹腔镜胃底折叠术是目前认为最好的抗反流手术方式,其可以固定食管下括约肌、增加食管腹内节段长度、升高食管下括约肌底压力及修复食管裂孔,在控制反流方面有较好的疗效,但术后吞咽困难及腹胀发生率较高,临床接受度有限[41]。在现有的随机对照试验中,与PPI的治疗比较,胃底折叠术远期利弊平衡存在相当大的不确定性[42]。磁环括约肌增强术是通过腹腔镜将磁珠环置于胃食管交界处,可根据食管下段不同阻力的外力自我调节,防止病理性反流,与胃底折叠术具有类似的良好控制GERD患者症状,且侵入性更小,腹胀发生率更低,大多数情况下不会引起吞咽困难[43]。手术治疗需要外科医师评估与患者主观意愿共同决策,许多患者术后症状缓解的持续时间不长，再次恢复药物治疗[44],具有创伤侵入性及不良事件的可能性,其在临床应用中并不受欢迎。

5 中医治疗

5.1 GERD中医理论认识成熟并达成共识 GERD根据其典型临床表现,可归属为中医“吐酸”“吞酸”“嘈杂”“食管瘅”等范畴。经言“诸逆冲上,皆属于火……诸呕吐酸……皆属于热”,《寿世保元》曰：“夫酸者肝木之味也,右火盛制金,不能平木,则肝木自甚,故为酸也。”其病机要点在于肝胆失疏泄,胃失和降,胃气上逆,上犯食管,以逆、热、郁为病机特点[45]。《胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见(2017)》及《胃食管反流病中医诊疗共识意见(2017)》均提到柴胡疏肝散、左金丸、柴胡汤类、温胆汤、六君子汤、半夏厚朴汤、旋覆代赭汤、血府逐瘀汤用于治疗GERD的辨证基础方[45-46]。肝胃郁热、肝胃不和是GERD最常见证型[47],临床医家多从肝胃立论,强调肝气失和是胃失通降的前提,治疗当从肝论治并调节中焦气机,其中疏肝、清热、行气、和胃是临证中极为常见的治法[48],也是目前开展中药复方临床与基础研究的聚集点。

5.2 中药复方具有多维度发挥疗效的优势,但高级别循证证据有限 整体观念与辨证论治是中医的精髓,中医药治疗本病具有标本兼治、个体化的特色,具有优越的令人满意的临床疗效和安全性。一项荟萃分析显示,与单纯PPIs或促动力剂比较,单纯中医药治疗NERD能更好地提高临床总有效率和症状缓解率,降低复发率和不良事件的优势,因纳入的随机对照试验设计质量偏低及存在发表偏倚,结果可靠性及稳健性存在局限,中药复方有望成为未来NERD患者的替代疗法,但缺乏高级别循证医学证据[49]。一项纳入204例NERD脾虚湿热证患者的多中心随机双盲双模拟非劣效的临床研究显示,经4周治疗后,中药健脾清化颗粒联合半剂量PPI较标准剂量PPI在改善患者症状方面更优,且耐受性好及安全性高,并且联合组肠道微生物群丰度和多样性显著增加,其中厚壁菌门丰度明显升高,类杆菌门丰度明显降低,可纠正谷氨酸代谢途径[50]。有研究显示中药能有效帮助减少GERD患者PPI用量,同时能促进并维持食管黏膜愈合状态[51]。近年来临床与实验研究探索了中药复方治疗GERD的可能机制,通过调节防御因素与侵袭因素间的失衡多维度发挥作用,具体表现为可降低胃酸水平及胆汁反流、调节胃肠激素释放、调节食管及胃平滑肌收缩力、调节食管下括约肌功能、控制炎症介质以保护黏膜抵抗力以及降低内脏敏感性等[52-54],丰富了中药复方通过多组分、多途径、多靶点发挥疗效优势的认识,但具体成分及分子机制有待进一步探索。此外,近年来,基于辨证论治的名医经验治疗GERD层出不穷,在缓解症状及促进黏膜愈合具有独到优势,但处方群体化弱而个体化强,大范围推广使用受限,且远期疗效也有待进一步评估。

5.3 中医外治法简易有效 《理瀹骈文》言“外治之理,即内治之理,外治之药,即内治之药,所异者法耳,医理药性无二,而法则神奇变化”。用于治疗GERD的中医外治疗法种类繁多,包括针刺、灸法、推拿、穴位贴敷、穴位埋线等。黎丽群等[55]对7种中医外治法的网状Meta分析显示中医外治法在改善反流症状、提高临床疗效以及降低复发率方面具有优势。针刺对嗳气这一高发不典型症状具有较大缓解作用[56]。此外,针灸联合PPI在改善GERD患者症状及提高生命质量的同时,还可促进胃食管动力恢复、减轻炎症反应及调节相关脑肠肽水平,无明显不良反应,复发率低[57-58]。目前,对中医外治法对促进黏膜愈合情况及停用后远期症状维持的高质量研究较少。

5.4 针对GERD上市中成药缺乏 左金丸出自《丹溪心法》,具有清肝平肝,泻火降逆,广泛用于肝胃不和、肝郁化火犯胃引起的嘈杂吞酸、呕吐胁痛等症,是目前最贴合针对GERD的中成药。在临床实践时多根据其重叠症状,辨证选用较为契合的上市中成药,如合并以早饱、餐后饱胀不适为主的消化不良加用香砂平胃颗粒,但其临床疗效及经济学仍需要进一步评估。我们团队前期开展的随机对照研究显示通降颗粒治疗NERD肝胃不和证的总有效率和改善患者生命质量方面优于莫沙必利,与奥美拉唑肠溶片比较总有效率差异无统计学意义[59-60]。通降颗粒是唐旭东教授继承董建华院士“通降理论”结合长期临床实践经验总结的有效处方,具有降低胃酸水平、调节食管及胃肠动力、调节胃肠激素释放及控制炎症介质等多方面作用[52-53,61],已被制成院内制剂在临床中使用。因院内制剂为非上市药品,在市面大范围广泛流通使用受到很大限制。

6 中西医结合——突破PPI依赖性或难治性GERD治疗难点

发挥中医药在GERD治疗中的优势是国民健康与社会医疗资源优化配置的趋势。GERD发病机制复杂,PPI靶点单一,临床中面临rGERD及长期使用PPI治疗有效但停药难、停药后易复发的难题,尚存在骤然停药后机体对生理泌酸反跳的不耐受现象,这为中医药带来契机。临床研究显示中西医结合治疗GERD在改善反流症状、中医证候积分、焦虑抑郁症状以及提高生命质量方面疗效显著,且具有安全性高及复发率低的特点[62-63]。Meta分析表明中西结合治疗GERD较单纯西医治疗的复发率低[64]。已有学者理论与实践探索中西医结合分级降阶梯治疗RE,提示该方案具有快速缓解症状,减少PPI用量以及降低复发率的优势,但仍需更严谨的研究设计评估远期获益[65-66]。这为以症状占主导困扰的NERD、轻度RE及PPI依赖性或难治性GERD患者降阶梯适度抑酸的治疗策略提供思考与借鉴。目前我们团队正在国家重点研发计划的支持下进行中药配合PPI降阶梯治疗停药后易复发NERD患者的多中心随机双盲的临床试验,通过调整PPI服用时间及剂量,以晚睡前服用H2阻滞剂为过渡,最后停用抑酸药的降阶梯治疗方案,评估其临床有效率、复发率及PPI停药率,以期取得高质量循证医学证据。有学者探讨中西医结合可通过参与增强抗反流屏障功能,提高食管廓清能力,改善胃排空延迟、食管黏膜损伤、内脏高敏感以及维持胃内高pH值等多方面环节,在治疗顽固难治性GERD中具有客观优势[20]。由此看来,中药复方在助力减停抑酸药的使用,疗效优势明确,中西医结合有望成为PPI依赖性或难治性GERD更优化的治疗方案选择。

7 总结与展望

GERD是一种常见的慢性消化系统疾病,发病机制复杂,虽不至于损害生命,但其反复持续的症状严重影响患者的生命质量。现代医学治疗仍以PPI为首位选择,其抑酸机制明确,在食管炎黏膜愈合效果上已经取得重大成绩,但仍有一部分患者临床症状控制效果仍不好,症状顽固,反复发作,停药困难,尤其对不典型症状或食管外症状或重叠FH和RH的GERD患者抑酸疗效欠佳,治疗棘手。且长期PPI使用带来的增加胃癌患病风险备受关注。该病的本质是内容物“易位”,新型抑酸剂P-CAB问世解决了部分难题,升级强效抑酸对日间胃内节律的影响较大,且西药联用并未达到预期增益效果,也因此逐渐强调适度抑酸。近年来,内镜治疗和抗反流手术发展较快,已经开始流行,为PPI依赖性和PPI难治性GERD患者提供了新的治疗选择,有其特定的适应证及禁忌证,需要外科医师评估与患者主观意愿共同决策。由于远期疗效数据有限,相关高质量研究报道不多,现代医学介入治疗的长期优势仍然存在争议,今后需要进行长期随访评估。

近年来中医药在GERD治疗中显现的多维度多靶点的特点,极大地提高了临床疗效。中医药对GERD的理论认识达成一致,中医诊疗共识也在与时俱进,更新发布以更好地指导临床。中医药可通过影响胃肠激素,食管胃动力,食管下括约肌功能,肠道菌群,内脏高敏感及心理情绪等在内的多方面病理机制发挥作用,在改善患者症状,提高生命质量,减少PPI依赖,降低复发率及减少不良反应的优势作用日趋凸显[67]。基于辨证论治的名医经验处方群体化弱而个体化强,今后可开展更严谨的临床研究,以提供高级别循证证据支持。

中西医联合治疗GERD在缓解症状、调节心理情绪、促进黏膜愈合、减少PPI用量以及降低复发率等诸多方面疗效显著,是rGERD及无明显黏膜糜烂GERD患者的优化选择方案。中医药在GERD治疗中具有多维度的特点,有其侧重的优势阶段与环节,对于无明显黏膜糜烂的NERD及轻度RE患者,考虑日间PPI强效抑酸影响胃内消化节律及存在对夜间酸突破控制弱的劣势,同时对于重度RE和巴雷特食管在黏膜愈合后需维持缓解症状的患者,提倡适度抑酸;同时充分发挥中医药助力分级降阶梯撤药减停抑酸药治疗rGERD的优势,找寻方便易行易重复的处方制剂,开展更严谨的研究,明确有效中药复方的作用机制,科学合理地根据GERD不同类型不同阶段优化选择中西医治疗方案是未来发展的趋势。