利伐沙班的药学机制、临床应用及安全用药影响因素

张蔚然，吴涛

（天津市公安医院骨科，天津 300040）

骨科大手术创伤大、出血多，术后并发症发生率高。相关数据显示[1]，骨科大手术后深静脉血栓（DVT）是导致患者围手术期死亡的重要原因之一。术后DVT 栓子脱落往往造成肺栓塞，危及患者生命[2]。骨科大手术通常包括全髋关节人工置换术、全膝关节人工置换术、髋部周围手术等，这些手术后患者常常需要卧床制动，血液流动速度减低、出现高凝状态，此时DVT 容易发生在各个静脉，尤其是下肢深静脉。因此，骨科大手术后往往需要预防性抗凝治疗，降低DVT 发生风险。当前，抗凝药物主要包括维生素K 拮抗剂、低分子肝素、血凝酶抑制剂等，大部分抗凝药需皮下注射或静脉给药，应用较为不便，同时存在一定的出血风险[3]。利伐沙班是一种凝血因子Ⅹa抑制剂，被广泛用于骨科等大手术后预防DVT 的发生[4-6]。本文对既往利伐沙班用于骨科大手术后的相关文献进行了复习，分析利伐沙班的药学机制、临床应用及影响用药安全的相关因素。

1 利伐沙班药学机制

1.1 利伐沙班药理学作用机制

利伐沙班是一种口服抗凝药，由德国拜耳制药公司研发，并获得欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）许可上市[7]。此药首先通过高通量筛选，得到高效唑烷酮类，其化合物为FⅩa 抑制剂，是一种先导化合物，再衍生出一系列唑烷酮类化合物。FⅩa 位于血液凝集反应的上游，是一种丝氨酸蛋白酶，其位置处在连接内外源性激活途径共同通路的中心，FⅩa 不但可以阻断内源性凝血，还可抑制外源性凝血。凝血酶生成的限速成分主要为FⅩa，其在血液凝集反应中可放大生物信号，一个FⅩa 抑制分子可抑制138 个凝血酶分子的生物学功能[8]。因此，相较于凝血酶抑制剂，理论上讲，FⅩa 具有更高的抗凝效果。利伐沙班是新合成的小分子，与Ⅹa 因子具有较高的亲和力，结合后可直接抑制Ⅹa 活性，还可抑制游离FⅩa 活性。利伐沙班作用机制与低分子肝素不同，无须其他因子参与[9]。此外，利伐沙班无须注射给药也无须监测凝血功能，是预防骨科大手术后DVT 发生的较好选择。

1.2 利伐沙班药物相互作用

有研究将利伐沙班联合阿司匹林、萘普生等非甾体类抗炎药用于临床抗凝治疗，分析这些药物对利伐沙班的药效、药物毒理学及药动力学的影响，结果显示尽管有部分患者对联合用药敏感，但利伐沙班联合阿司匹林或利伐沙班联合萘普生并没有表现出临床意义上的相互作用。同时，利伐沙班与地高辛等正性肌力药物也无相互作用，并不延长QTc 间期[10]。另有研究也提示[11]，利伐沙班与大多数药物联合应用较为安全，不增加患者的出血风险。

1.3 利伐沙班药动力学

利伐沙班作用直接、吸收快，口服后2～4 h 可达到血药最高浓度。口服给药，利伐沙班ED50分别低于1 mg/kg、5 mg/kg。犬动物实验模型显示，此药半衰期为0.9 h，血浆清除率为0.3 L/(kg·h），生物利用率为60%～85%[12]。利伐沙班进入体内后，原型药物的1/3 经肾排出，2/3 经肝脏代谢。同时，利伐沙班抗凝效果存在剂量依赖性，增大剂量后可以明显抑制FⅩa 活性，延长PT 及APTT 时间，抑制作用峰值为20%～68%。利伐沙班在体内达到稳定血药浓度后，对FⅩa 的抑制作用与给药24 h无统计学差异。同时，研究表明，饮食对利伐沙班抗凝作用有一定影响，进食后服用利伐沙班最大PT 筛检延时被延至0.5～1.5 h[13]。

2 利伐沙班临床应用

2.1 利伐沙班在骨科大手术后预防VTE 形成中的作用

利伐沙班已经被批准应用于骨科大手术患者预防VTE 形成中，以降低VTE 和治疗DVT，降低DVT 复发及肺栓塞风险。Ⅱ期临床试验证实[14]，利伐沙班与骨科大手术后DVT 的发生没有明显的剂量依赖关系，因此固定给药剂量可达到稳定的药效学水平。有研究比较口服利伐沙班5 周与皮下注射依诺肝素对髋关节、膝关节置换术患者DVT 预防的疗效及安全性，结果显示患者口服利伐沙班对预防髋关节、膝关节置换术患者血栓长期预防安全有效，两者无统计学差异，但利伐沙班给药更为便捷，患者依从性更好[15]。一项前瞻性研究对随机纳入的2531 例骨科大手术患者进行评价，将符合要求的患者采用随机数字表法分为术后口服利伐沙班组及术后皮下注射依诺肝素组，两组均连用药10～14 d，结果提示利伐沙班组预防髋关节、膝关节置换术后VET 的效果明显优于依诺肝素组，且出血率低[16]。

2.2 利伐沙班对静脉血栓栓塞的作用

静脉血栓栓塞性疾病在临床十分常见，包括四肢静脉血栓、肺栓塞等。静脉血栓的发生主要为静脉内血流减慢或触发高凝状态导致血小板活化聚集，进而导致血栓形成。栓子脱落随体循环到达右心房、右心室然后随肺循环到达肺动脉，导致肺动脉栓塞。大的肺动脉栓塞可造成低氧血症往往导致患者死亡。《静脉血栓栓塞症抗栓治疗指南》[17]中指出，利伐沙班可替代华法林用于治疗静脉栓塞性疾病。同时，该指南中也推荐利伐沙班作为肺栓塞治疗的药物。Larsen TB 等[18]研究发现，对未明确病因的静脉栓塞患者采用华法林或利伐沙班进行为期6 个月的治疗随访，结果提示利伐沙班能显著降低血栓栓塞发生和复发风险，且不增加患者的出血风险。

3 利伐沙班安全用药影响因素

3.1 饮食对利伐沙班的影响

利伐沙班共有三种规格，分别为10 mg、15 mg、20 mg。10 mg 规格的利伐沙班服用后，胃肠吸收不受饮食影响，可在任意时间服用，不论是空腹还是饱腹，利伐沙班都会被胃肠道完全吸收，生物利用率接近100%。15 mg 与20 mg 规格的利伐沙班，食物可促进其吸收，需与食物同服。与空腹服用相比，饱腹服用利伐他班，生物利用度可提高39%。

3.2 合并用药对利伐沙班的影响

利伐沙班抗凝作用具有预测性，治疗窗宽，给药多次后无药物蓄积，与食物、药物相互作用少，无须常规凝血监测。疑似服用过量、严重出血、发生DVT 或患者依从性差时，可测定PT 或抗Ⅹa 因子活性[8]。利伐沙班主要经CYP3A4 酶代谢，而CYP3A4 酶是转运体蛋白P-糖蛋白的底物，不宜和伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑联用。因此，利伐沙班在预防髋关节或膝关节术后DVT 时，若发生漏服，应立即服用，并与次日继续每日服药1 次。

3.3 利伐沙班使用禁忌

对于DVT 高危患者，临床一般予以常规预防、药物预防和物理预防等联合预防措施，而对于高出血风险的患者，其最佳预防措施为物理预防，辅以其他预防措施。依据患者的肝肾功能、血小板计数来决定抗凝药的使用，对于血小板减少的严重凝血功能障碍者禁用低分子肝素。对利伐沙班片剂中辅料过敏者、明显活动性出血患者及孕妇和哺乳期妇女也禁止使用此药[19]。

4 总结

骨科大手术对患者机体创伤较大，术中往往对血管内膜造成不同程度的损伤，且术后由于各种因素叠加启动了内源性和外源性凝血系统。同时，术后长期卧床，使得患者运动量减少，血液易呈高凝状态，静脉血流缓慢易阻滞而形成血栓。大量研究证实，利伐沙班是目前较为理想的骨科大手术后抗凝药物，可显著降低术后DVT 发生风险，常规剂量不增加患者出血风险，且口服给药方便快捷。