血小板计数与脾脏直径比值对乙型肝炎肝硬化高危食管胃静脉曲张的预测价值

陈颖 方青青 陈炜 张君佩 沈丹杰 李煜 简佑容 李锋 王剑 陈世耀

食管胃底静脉曲张是肝硬化严重并发症之一，食管胃底静脉曲张破裂出血的年发生率为5%～15%，6周病死率可达20%[1]。在首次出血停止后，1～2年内再出血的发生率为60%～70%，病死率高达33%[2]。胃镜检查是筛查食管胃静脉曲张及评估出血风险的“金标准”，但因其是有创性检测，对设备和技术水平有一定要求，并不适合作为一项常规检查。

2003年由Giannini等[3]首先提出血小板计数与脾脏直径比值(PC/SD)用于预测食管静脉曲张。一项meta分析显示，PC/SD在肝炎后肝硬化中预测食管胃底静脉曲张的特异度(78%)与其他病因肝硬化相似，但其灵敏度更高(92%)[4]。本研究评估PC/SD与乙型肝炎肝硬化患者食管胃静脉曲张的相关性，旨在为非侵入性指标筛查乙型肝炎肝硬化高危食管胃底曲张静脉的无创诊断技术提供理论参考。

资料与方法

一、 研究对象

收集2018年9月至2020年12月在复旦大学附属闵行医院消化内科治疗的乙型肝炎肝硬化患者的临床资料，选取接受内镜评估的乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象。本研究经复旦大学附属闵行医院临床医学研究伦理委员会审批通过(2018-批件-009-01x)。排除标准：①合并其他严重影响预后的疾病，如心衰、尿毒症、呼吸衰竭等；②脾切除者；③合并原发性肝癌者；④食管胃底静脉曲张内镜下治疗后复查者；⑤资料不完整者；⑥失访者。通过查阅病史、内镜资料和电话回访的方式进行随访。研究截止时间为2021年8月30日。

最终纳入68例乙型肝炎肝硬化患者，结合患者肝脏疾病严重程度，并参照2016年中华医学会肝病学分会制定的《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[1]中胃镜下食管胃静脉曲张诊断标准，将符合以下特征之一的病例归入高危组：①曲张静脉表面红色征阳性；②曲张静脉表面有糜烂；③曲张静脉表面见血栓头；④曲张静脉见活动性出血；⑤食管静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤状(不论是否有红色征)；⑥肝功能Child-Pugh评分为C级；反之，为低危组。

二、 胃镜检查

所有患者均接受胃镜检查(日本Olympus GIF-XQ260型电子胃镜)，观察有无食管胃底静脉曲张及其形态、程度、出血风险。

三、血小板计数与脾脏直径比值等肝病模型

选取国内外文献报道可预测肝硬化合并食管胃底静脉曲张的肝病模型，包括天冬氨酸氨基转移酶-血小板比率指数(aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI)、天冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶比值(AAR)、血小板计数与脾脏直径比值(platelet count/spleen diameter ratio，PC/SD)，均在入院时和接受内镜检查与治疗前同时获得。根据公式计算APRI=[AST(U/L)/AST正常值上限]/血小板计数(×109/L)×100，AAR=AST(U/L)/ALT(U/L)，PC/SD=血小板计数(×mm3)/脾脏直径(mm)。

四、彩色多普勒超声

用Philips iE Elite彩超仪测量门静脉内径、脾脏直径和厚度，脾脏直径测量方法为脾脏上极最高点至脾下极最低点的距，脾脏厚度测量是从脾门到脾外缘的垂直距离。

五、统计学分析

结 果

一、一般资料

本研究纳入68例患者，男性46例，女性22例，中位年龄为56岁。所有患者均完成胃镜检查，根据肝硬化严重程度及胃镜下表现，分为食管胃底静脉曲张高危组40例和低危组28例。其中因消化道出血就诊33例，30例为食管胃底静脉曲张出血，3例为消化性溃疡并出血。接受食管胃底静脉曲张内镜下治疗及预防出血者共24例，接受TIPS治疗7例，治疗后再出血6例，均为高危组患者，中位再出血时间4个月。根据肝功能Child-Pugh分级，A级36例(52.9%)，B级24例(35.3%)，C级8例(11.8%)。肝硬化代偿期21例(30.9%)，失代偿期47例(69.1%)，其中合并腹水32例(47.1%)，合并门静脉血栓11例(16.2%)，合并门体分流5例(7.4%)，合并肝性脑病4例(5.9%)，合并肝肾综合征2例(2.9%)。随访期间死亡2例，其中多脏器功能衰竭死亡1例，低血糖死亡1例。

二、 乙型肝炎肝硬化高危食管胃底静脉曲张的单因素分析

高危组与低危组患者的性别、年龄、肝性脑病、门静脉血栓、门体分流、治疗后再出血、白蛋白、ALT、AST、总胆红素、INR、门静脉压力(HVPG)、APRI、AAR、MELD评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；而PC/SD、血红蛋白、血小板计数、腹水、肝功能Child-Pugh分级、肝硬化分期比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

三、乙型肝炎肝硬化人群高危食管胃底静脉曲张的多因素回归分析

采用二分类logistic回归评估PC/SD、血红蛋白、血小板计数、腹水、肝功能Child-Pugh分级、肝硬化分期对乙型肝炎肝硬化高危食管胃底静脉曲张的影响，结果显示PC/SD和肝硬化分期是乙型肝炎肝硬化高危食管胃底静脉曲张的独立危险因素。logistic回归模型在调整了血红蛋白、血小板计数、Child-Pugh分级与是否合并腹水后，结果发现肝硬化失代偿期患者相对于代偿期患者，发生高危食管胃底静脉曲张的风险增加。PC/SD的偏回归系数为负值，提示PC/SD比值越低，乙型肝炎肝硬化患者发生高危食管胃底静脉曲张的风险越高，呈负相关。见表2。

表1 乙型肝炎肝硬化高危食管胃底静脉曲张的单因素分析结果

表2 多因素logistic回归分析乙型肝炎肝硬化高危食管胃底静脉曲张的影响因素

四、 PC/SD对乙型肝炎肝硬化高危食管胃底静脉曲张的诊断效能

本研究68例乙型肝炎肝硬化患者血清PC/SD为523.82(314.71,786.33)，按食管胃底静脉曲张高危与低危进行分组，评价PC/SD对高危静脉曲张的诊断效能，采用Youden指数法，其最佳阈值为596。若PC/SD比值小于596，合并高危食管胃底静脉曲张的可能性大，提示PC/SD可用于筛查乙型肝炎肝硬化合并高危食管胃底静脉曲张。

按有或无合并食管胃底静脉曲张进行分组，采用Youden指数法，其最佳阈值632.7。若PC/SD比值小于632.7，提示乙型肝炎肝硬化合并食管胃静脉曲张的可能性小。

结合PC/SD在筛查有无食管静脉曲张及高危食管胃静脉曲张的诊断效能表现，其灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比及约登指数等见表3。由此可见，PC/SD可作为乙型肝炎肝硬化人群中食管胃底静脉曲张的无创筛查工具。

讨 论

许多非侵入性预测模型可以有效预测乙型肝炎肝硬化患者高危食管胃底静脉曲张，包括APRI、AAR、肝硬度×脾脏直径/血小板评分(LSPS)等[5-6]。国内指南推荐当肝硬化患者肝脾硬度值<20 kPa，且血小板计数>150×109/L 时，可不行内镜筛查[2]。目前有基于常规临床参数(胆囊壁厚度、脾脏直径、血小板计数和INR)的列线图用于检测代偿期进展性慢性肝病患者中需要治疗的静脉曲张，避免不必要的胃镜筛查，亦有基于肝脾体积的高危静脉曲张预测模型，以及基于INR、AST、血小板计数、尿素氮、血红蛋白和腹水的EVendo评分[7-9]。国内外预测模型大多基于肝脾硬度检测、脾脏直径、血小板计数等参数。因肝脾硬度检查受限于被检查者体型和多种并发症影响，应用人群存在局限性，而血清学指标灵敏度及特异度较低，临床仍需要探索一种高效、便捷的非侵入性方法来预测或筛查高危食管胃底静脉曲张，为患者的临床随访、高危患者及时干预处理提供便利。

PC/SD可用于慢性肝病患者内镜检查前的食管静脉曲张风险分层评估[10]。Ozdil等[11]研究发现PC/SD和肝硬化静脉曲张的程度显著相关，灵敏度为82%。但Chawla等[12]认为PC/SD作为一种非侵入性方法代替胃镜筛查食管胃底静脉曲张的依据不足。在一项204例丙型肝炎肝硬化合并食管胃底静脉曲张的研究中发现，PC/SD比值在静脉曲张组较无静脉曲张组显著降低(P<0.01)[13]。许多研究在不同人群和不同病因肝硬化中也显示了类似的结果[14-16]。一项meta分析纳入49项研究包含6274例患者，评估PC/SD在诊断食管静脉曲张中的表现，证明PC/SD诊断食管胃底静脉曲张及高危静脉曲张的灵敏度分别为78%和67%，在肝炎后肝硬化中预测食管胃底静脉曲张的灵敏度更高[4]。

本研究结果显示，肝硬化失代偿期患者相对于代偿期患者，发生高危食管胃底静脉曲张的风险增加，PC/SD是乙型肝炎肝硬化高危食管胃底静脉曲张的独立危险因素，与乙型肝炎肝硬化患者是否存在高危食管胃底静脉曲张呈负相关；进一步研究发现PC/SD比值诊断乙型肝炎肝硬化合并高危食管胃底静脉曲张的AUC、灵敏度、特异度与文献报道一致。若PC/SD比值小于596，合并高危食管胃底静脉曲张的可能性大，建议胃镜筛查评估食管胃底静脉曲张严重程度。此外，研究发现PC/SD水平在乙型肝炎肝硬化人群中预测无食管胃底静脉曲张方面诊断效能更高，若PC/SD比值大于632.7，乙型肝炎肝硬化合并食管胃底静脉曲张的可能性小，可避免非必要的胃镜筛查，既可减少患者的痛苦，亦可节约医疗成本，适合在基层医院推广应用的无创筛查方法。本研究的不足之处是回顾性小样本研究，未来可进一步扩大样本量，加入外部队列的验证，提高检验效能。

表3 PC/SD预测乙型肝炎肝硬化食管胃底静脉曲张诊断效能