用好“列净”，降糖护心又保肾

常怡勇

大量研究证实，全面控制导致心血管疾病的危险因素，包括健康饮食、体育锻炼、减肥、戒烟、严格控制血压、降胆固醇及根据医疗指南使用抗血小板药物等，可以减少2型糖尿病患者心血管疾病的发生并提高其生存率。与此同时，合理选用降糖药物，也可以降低心血管疾病的风险。

近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂（以下简称列净类降糖药物）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA，简称鲁肽类降糖药物）已被证明可以显著降低糖尿病患者主要不良心血管事件的发生风险。这里，我单为大家介绍列净类降糖药物及其应用。

如今，列净类药物已成为2型糖尿病患者重要的新型口服降糖药物。临床常用的有恩格列净、卡格列净和达格列净等。针对2型糖尿病患者开展的大型随机对照研究表明，这类药物可以降低已合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或糖尿病肾病（DKD）患者的主要不良心血管事件（MACE）风险及因心力衰竭（HF）住院风险。

SGLT-2是肾近端小管中的钠-葡萄糖协同转运体，约90%的尿葡萄糖重吸收由其负责。列净类药物就是通过抑制SGLT-2促进尿糖排泄降低血糖。这种效应在高血糖时最为明显，而在血糖正常時降糖效果则明显减弱。因此，除非与胰岛素或胰岛素促泌剂同时使用，不然列净类药物导致低血糖的风险非常低。要注意的是，随着肾小球滤过率（eGFR）的降低，SGLT-2对血糖的影响作用也会变小，间接也会影响列净类药物的作用。

针对2型糖尿病患者开展的大型随机对照研究表明，列净类降糖药物在影响血糖的同时，可以降低已合并动脉粥样硬化性心血管疾病和/或糖尿病肾病患者的主要不良心血管事件风险及因心力衰竭住院风险。此外，这类药物还能产生利尿和利钠作用，促进体重减轻和降低收缩压。

虽然列净类药物使患者心血管获益的机制尚未完全阐明，但其对血糖和血脂的改善作用似乎并不是使患者心肾获益的主要原因，还可能包括利尿作用导致心脏前后负荷降低、心肌代谢改变和预防心肌纤维化等作用。

具体来看，列净类药物的护心保肾作用主要体现在以下几点：

1.心血管保护作用

临床研究结果显示，恩格列净、卡格列净、达格列净均可使患者主要不良心血管事件的相对发生风险明显降低。其中，恩格列净是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的可降低合并心血管疾病的2型糖尿病患者心血管死亡风险的降糖药物；卡格列净被FDA批准用于降低已确诊的心血管疾病患者发生主要不良心血管事件的风险；达格列净已被FDA批准用于降低已确定或有较高动脉粥样硬化性心血管疾病风险的2型糖尿病患者发生心力衰竭的风险。

2.心力衰竭防治作用

列净类药物在预防因心力衰竭住院及心力衰竭和心血管死亡合并方面具有显著的益处。现有研究证实，这类药物在预防和治疗射血分数降低的心力衰竭中具有可靠疗效。

临床研究显示，无论是否伴有2型糖尿病，达格列净均可减低射血分数降低的心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭恶化的发生风险。

另有研究显示，恩格列净可显著降低射血分数降低的心力衰竭患者死亡事件发生率，而且无论是否合并2型糖尿病，恩格列净治疗组获益幅度均相同。

目前多项正在进行的试验，或将进一步阐明这类药物在射血分数降低的心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭患者中的最佳作用。

3.保肾作用

在2型糖尿病患者中，卡格列净、达格列净和恩格列净对肾功能均有良好的影响。

最新研究结果显示，与安慰剂组相比，达格列净治疗组患者肾功能恶化、肾脏或心血管死亡等主要复合死亡事件减少39%，次要全因死亡率降低31%，而且无论患者是否合并糖尿病，达格列净治疗的获益幅度相同。

这类药物肾脏获益的机制可能与肾小管球间反馈、降低肾小球高压、抑制超滤损伤及对钠—氢交换影响等有关。

卡格列净、达格列净、恩格列净的作用和副作用都差不多，区别在于不同肾功能的选择：如果肾小球滤过率<30mL/min/1.73m2，这3个药都需禁用；如果肾小球滤过率<45mL/min/1.73m2，3个药都不推荐使用；如果肾小球滤过率<60且>45mL/min/1.73 m2，可以使用恩格列净和卡格列净（每日最大剂量100mg），但不能再使用达格列净。具体应结合患者情况，遵医嘱用药。

虽然列净类药物在降糖的同时护心又保肾，且一天用药1次，大大方便了患者的治疗。但其在使用中可能出现生殖器真菌感染、尿路感染、正血糖性糖尿病酮症酸中毒（在没有明显高血糖的情况下发生酮症酸中毒）、下肢溃疡和软组织感染等不良反应。严重药物过敏史、妊娠或哺乳期、透析的患者禁忌使用此类药物，存在肾功能损害的患者根据情况可能也需禁用。

此外，列净类药物应用中还要注意以下几点：

1.如计划行外科手术，应至少提前3天暂停这类药物的治疗，以防术后酮症酸中毒。

2.启用这类药物治疗时，如果糖化血红蛋白（HbA1c）在基线时已得到良好控制或者已知有频繁发生低血糖事件的病史，应停用磺酰脲或格列奈类药物，并考虑将每日总胰岛素剂量减少20%。

3.这类药物有可能导致血容量减少，一旦发生应考虑停止或减少利尿剂使用。

4.有截肢病史、严重周围神经病变、严重外周血管疾病或活动性糖尿病足溃疡或软组织感染的患者慎用。

5.服用卡格列净后骨折风险可能增加。