口腔黏液囊肿的治疗方法

靳友士 于蓝宁 费晓文 王青山

滨州医学院附属医院儿童口腔科 山东 滨州 256603

口腔唾液腺黏液囊肿简称黏液囊肿(mucocele)，是较为常见的唾液腺瘤样病变，患病率为0.25%[1]。黏液囊肿包括小唾液腺黏液囊肿及舌下腺囊肿，小唾液腺黏液囊肿根据病因及组织病理学表现分为外渗性黏液囊肿(extravasation mucocele)和潴留性黏液囊肿(retention mucocele)。外渗性黏液囊肿多发生于年轻人，其中70%的患者年龄小于20岁，潴留性黏液囊肿常见于50岁以上的老年人[2]。

黏液囊肿通常具有较为明确的外伤史及典型的临床特征，临床确诊较为容易，但发生在某些不常见部位的黏液囊肿如腭部及颊部的囊肿常易被误诊，特别是位置较深、无典型表现的病例[3]，可能需要放射成像、超声或计算断层扫描和磁共振成像，以便更好地可视化病变的起源、大小、位置等。细针抽吸是评估唾液腺肿大的有用诊断技术，尤其是在涉及血管病变的鉴别诊断时[4]。化学分析可以测定高淀粉酶和蛋白质含量。但最终的确诊仍需要组织病理，特别对于位置较深及不典型的囊肿。

黏液囊肿的治疗目前仍以手术摘除为主，但近年来囊腔内注射盐酸异丙嗪(promethazine hydrochlorid)的治疗方法引起了临床医生和学者的广泛关注。分析口腔黏液囊肿发病原因及组织病理学改变，有助于深入探索发病机制及治疗机理，从而为治疗方法的选择和治疗机制的研究提供新的思路和方向。

1 口腔黏液囊肿的发病原因及病理生理机制

黏液囊肿的发生可能与外伤及导管堵塞有密切关系。多数研究认为，黏液囊肿常由于创伤性切割或阻塞，唾液腺的排泄管破坏，诱导唾液粘蛋白外渗到粘膜下层，随后产生炎症反应[5]。Eun等[6]通过分析病变的大体外观、组织学特征和免疫组化结果发现，嘴唇创伤会刺激黏膜角质形成细胞，使其分泌促炎细胞因子，如IL-1、IL-6和TNF-α；对于深度创伤的患者，唾液腺导管的外伤性破裂会导致黏液溢出到真皮层，这些黏液激活皮肤巨噬细胞而分泌更多的TNF-α，细胞因子诱导中性粒细胞募集和随后的炎症反应，除此之外，黏液还可刺激皮肤成纤维细胞产生MMP-2和MMP-9，这些反应完成后，真皮基质就会发生动态重塑。Eun Lee等学者的研究方向和结果对发病机制的进一步研究具有有益的启示作用。

组织病理学观察表明，外渗性黏液囊肿黏液池被炎性肉芽组织和结缔组织包绕或局限，没有衬里上皮，邻近的唾液腺组织呈非特异性慢性炎症；潴留性黏液囊肿囊腔内含有浓稠液物质，衬以假复层、双层柱状或立方状上皮细胞，部分囊肿衬里中可见嗜酸性上皮细胞。杨大海等[7]通过观察268例小涎腺非肿瘤性病变的切片发现，外渗性黏液囊肿边界不清，表现为粉染的黏液潴留在腺泡间或固有层间隙内而不形成囊腔，并可见许多泡沫细胞及淋巴细胞，黏膜上皮受压变薄；潴留性黏液囊肿有单层上皮衬里的囊壁，腺小叶内导管上皮增生，个别导管扩张，可见鳞状化生。

2 口腔黏液囊肿的治疗方法

由于黏液囊肿的发病原因及其发病机制尚不完全明确，因而目前尚未有一个标准的治疗方案。较为公认的治疗方法为手术摘除，其他非手术方法多种多样，如囊腔内注射碘酊、液氮冷冻、微波治疗、激光治疗等。分析文献报道发现，目前的治疗方法均存在程度不同的不良反应和复发的缺陷[10,15,18,23]，因此，探索更加优异的治疗方法成为该领域国内外学者的研究重点。本文分析不同治疗方法的优缺点及其原理，为临床治疗方法的选择提供有益指导，并重点探讨盐酸异丙嗪囊腔内注射治疗的应用及其前景。

2.1 手术治疗 小唾液腺黏液囊肿的传统治疗方法是采用外科手术将囊肿完整切除，从而消除病源。理论上手术治疗是一种复发率低、恢复较快的治疗方法，但手术摘除对术者技术水平要求较高，囊壁切除不彻底或损伤邻近小涎腺极易导致复发[8]，甚至手术本身对腺体的损伤也是黏液囊肿的复发原因之一。因此，对于囊肿壁破溃或者易损伤正常黏液腺体者应慎重选择手术切除。发生在唇、舌部者如果因囊壁与周围组织黏连而误切除到肌层，容易形成瘢痕而影响美观，严重者可影响功能[9]。除此之外，本病好发于儿童，儿童普遍对手术有恐惧心理，因此对于不合作的儿童或有手术禁忌症的患者，局麻手术治疗不应该考虑作为首选方法[10]。

2.2 非手术治疗 由于手术摘除囊肿存在诸多缺点，目前非手术治疗的临床应用越来越多，包括微波、激光囊腔内药物注射及冷冻等。

2.2.1 微波治疗 微波治疗黏液囊肿尽管取得了一定效果，但其作用机制不甚明了。有研究认为，当生物组织接受微波辐射后会出现热效应作用，吸收进入组织的微波的能量转变为热能，进而使组织升温凝固、变性坏死[10]，囊壁被破环，囊肿周围腺体失去分泌功能而无法继续分泌涎液。另外，微波具有非热效应，当微波的交变电场能量作用于人体组织，包括红细胞、蛋白质等带有电荷的分子时可发生交替振荡，改变分子的聚集状态，使黏液中蛋白质解聚，降低黏稠度，胶原纤维松弛，创面组织愈合速度加快，从而有利于改善症状[11]。微波热凝治疗时根据囊肿大小设置机器功率范围在20～50 kW，利用微波治疗仪的针头对囊肿的各部位进行多次针刺以及热凝，直到囊肿发生缩小而且其内部液体完全排出。相对于手术切除，微波热凝治疗具有对组织的损伤小、不易引起出血、治疗时间短等优点[12-13]，尤其对于儿童患者，由于治疗过程中所承受的痛苦比较小，因而有效提高了患儿在手术过程中的配合度。微波热凝治疗黏液囊肿虽优点众多，但不可避免的存在着以下缺陷，一是由于微波辐射的影响，孕妇、严重心肺功能不全以及植入心脏起博器者禁用，二是治疗过程中需要对微波辐射敏感器官如眼睛等的保护，除此之外，微波作用范围有限，囊肿较大、位置较深时可能导致周围腺体未充分灼烧，从而出现复发[14]。

2.2.2 激光治疗 随着激光在口腔颌面部多处组织治疗中的应用，不断有学者开始应用激光来进行口腔黏液囊肿及口腔黏膜疾病的治疗。激光治疗囊肿的机理是利用激光与组织作用时吸收光能转化为热能的瞬时高温，使组织表面发生收缩、脱水、蛋白质变性凝固，组织碳化或汽化，从而使病损组织消除，同时瞬时高温使组织内压强急剧增加冲破封闭组织而使组织分裂[15]。与外科手术相比，激光治疗改变了手术切割方式，术野清晰，术中出血少，术后疼痛感明显较轻，术后创面恢复更快，且不影响病理结果的获取[16]。胡晨凡等[17]采用Er:YAG与Nd:YAG激光联合治疗口腔小黏液腺囊肿，发现具有无需麻醉和缝合、手术时间短、疼痛轻、术后反应小等优点，推荐用于儿童的口腔小黏液腺囊肿治疗。尽管激光治疗黏液囊肿存在诸多优点，但其缺点也是显而易见。首先是激光治疗设备昂贵，在广大基层医院无法开展相关治疗[18]。再就是部分黏液囊肿治疗过程中通常会出现毛细血管甚至小的静脉出血，术中用半导体激光凝血模式行局部凝血处理时，可能会不可避免的伤及周围腺泡结构而导致囊肿复发[16]。

2.2.3 囊腔内注射碘酊 囊腔内注射碘酊作为早期出现的微创手术疗法，为以后不断探索囊腔内注射治疗提供了新的治疗思路。碘酊中的碘元素能够与囊壁分泌细胞中的氨基进行结合，进而导致囊壁内膜杯状细胞和蛋白变性及坏死，致使其分泌黏液的功能丧失[19]。浓度为2%的碘酊能够对人体囊肿壁内皮细胞产生凝固、腐蚀和烧灼作用，从而逐渐缩小囊肿，促进囊肿的消失，达到治愈目的，同时不会损伤和腐蚀周围组织，具有安全性高、出血量少等优势。治疗方法为用5 mL注射器尽量抽净囊液，由囊肿基底部正常黏膜处进针，水平方向推注药物，向囊腔内注射2%碘酊0.2～1 mL，使囊肿变为紫黑色，注意避免刺破囊壁，针头抽出后用棉球轻压针孔防止注射液渗出烧灼黏膜[14,19]。尽管碘酊注射治疗具有创伤少、操作简便、患者痛苦小等优势[14]，但碘类药物注射也存在着显而易见的缺陷，如药物流出囊肿或注射至囊肿外，有可能使治疗无效，并易造成囊肿周围组织的灼伤，且注射后一段时间内，囊肿局部组织会有肿胀，而且有引起过敏反应的可能。

2.2.4 液氮冷冻治疗 液氮冷冻治疗法近几年被引用到口腔黏液囊肿的治疗中来，但目前应用并不十分广泛。冷冻治疗后组织中水分溢出形成冰晶，使组织成为脱水状态，从而液体浓缩，电解质浓度增高，盐类被结晶，其它如尿素浓度升高、类脂蛋白复合体变性、温度休克及血液淤积血栓形成，冷冻后复温使细胞在较高温度的情况下处于高浓度的电解质中，再次形成的冰晶更加速细胞膜破裂，细胞核溶解最终细胞坏死，故临床上常采用反复冷冻—融化来破坏黏液囊肿[20]。口腔粘膜冷冻后，坏死组织脱落较快，一般在1周已愈合良好，2周上皮结构已恢复正常[21]。液氮冷冻治疗一次成功率约为80%[22]，且治疗过程中不需要使用局部麻醉剂，是一种简单而安全的治疗方法，尤其是对学龄前儿童，除此之外还具有不出血、术后疼痛较轻、无高血压及血小板减少症等手术禁忌证之优点[23]。液氮冷冻可根据病变大小及病变深度反复多次用于口腔黏液囊肿的治疗，直到治愈[24]。需要注意的是液氮冷冻治疗时无法到达深部组织，而且液氮冷冻的面积较广泛，对周围正常组织的破坏较大，术者若缺少临床经验无法掌控液氮剂量及冷冻面积，因而容易造成正常软组织损伤。

3 囊腔内注射盐酸异丙嗪的应用

3.1 盐酸异丙嗪的临床应用 盐酸异丙嗪又称为盐酸普鲁米嗪、非那根(phenergan)，为(±)-N，N，a-三甲基-10H-吩噻嗪-10-乙胺盐酸盐，其化学式为C17H20N2S·HCI[25]，是第一代H1受体拮抗剂、抗组胺药。异丙嗪影响配体门控离子通道，如嘌呤能P2或胆碱能乙酰胆碱受体和电压依赖性离子通道(如钠、钙或钾通道)，从而发挥其抗胆碱作用。盐酸异丙嗪目前主要用来治疗晕动病和放射病引起的呕吐、各种过敏症(如过敏性鼻炎、荨麻疹等)及哮喘。除此之外，由于异丙嗪能抑制脑钠、钾三磷酸腺苷酶和线粒体通透性转换孔，透过血脑屏障产生中枢抑制作用，因而被用于麻醉、偏头痛、癌症治疗。盐酸异丙嗪用于口腔黏液囊肿的治疗近年来常见于临床个案和疗效的报道[26-29]，但对其基础和治疗机理的研究鲜见于文献。

长期的临床应用证实，盐酸异丙嗪小剂量使用时无明显副作用，但大量和长时间应用可出现噻嗪类常见的副作用，有部分病人用药后在强烈日光照射下发生严重的光化毒反应，儿童还有可能发生锥体外系反应[30]。引起严重不良反应的使用方式常为肌肉注射或口服，局部少量应用治疗黏液囊肿时，相关文献报道注射后仅有注射区域轻微疼痛，其他不良反应未见[26]。

3.2 盐酸异丙嗪治疗黏液囊肿的方法 与其他治疗手段比较，盐酸异丙嗪治疗黏液囊肿的方法较为简单、安全、微创。综合文献资料，盐酸异丙嗪治疗黏液囊肿一般采用囊腔内直接注射的方法。首先术区消毒并麻醉，较大的囊肿(直径大于1 cm)先用直径0.7 mm的空针插入病灶吸取囊腔内的黏液，随后注射盐酸异丙嗪(25 mg/mL)，直径小于1 cm的囊肿可用直径0.45 mm的空针头插入病变处直接注射[26]，待囊肿充盈发白后停止注射并放置棉球或棉签按压注射点，以防止药液外溢[26-29]。成人最大剂量为25 mg/kg，儿童最大剂量为0.5 mg/kg。如果病灶再次出现，则在4周后进行第二次注射，治疗后1、3、6个月随访[26]。关于注射位点，多数报道中采用从囊肿周围正常黏膜进针，在基底边缘刺入囊腔注射，这样可以避免针尖刺破囊肿造成药液外渗而降低治疗效果[26-28]，另有报道采用直接从囊肿顶端刺入的方法注射药物[29]，两种方法均取得了理想的效果。本研究采用不同于文献介绍的方法进行囊肿注射治疗，具体如下。囊肿基底部无痛麻醉仪局部浸润麻醉后，应用1 mL注射针注射0.1～0.2 mL盐酸异丙嗪，随后调整针头进入囊腔内注射至囊肿充盈发白，退出针头后轻压注射点。该方法对于囊肿壁已溃破无法使囊腔内充盈药物的患者同样取得治愈效果，推测可能与盐酸异丙嗪抑制囊肿基底部腺体分泌有关，这有待深入的基础研究来证实。

3.3 盐酸异丙嗪对黏液囊肿的治疗效果 盐酸异丙嗪用于治疗口腔小唾液腺黏液囊肿的治疗呈现出临床应用越来越广泛的趋势，且多数研究都证明取得了良好的效果。临床观察发现，异丙嗪囊腔内注射后局部粘膜逐渐变白，囊肿逐渐缩小，1～2周内囊壁及囊腔上皮和粘膜全部脱落，最终囊肿消失；Huang等[26]通过对37名患者临床注射治疗后随访发现，小唾液腺黏液囊肿的治愈率为96.8%。韦祖印等[27]对109例患者注射治疗后6个月随访证实，盐酸异丙嗪对囊肿的治愈率为100%，随访期内无复发，临床治疗效果明显。分析目前有关文献，盐酸异丙嗪治疗黏液囊肿除注射部位轻微疼痛外未见有其他不良反应。

3.4 盐酸异丙嗪治疗口腔粘液囊肿的机制 目前盐酸异丙嗪治疗黏液囊肿的机制还不十分清楚，多数学者认为，盐酸异丙嗪的治疗作用与其抗胆碱和局部刺激作用从而使腺体停止分泌有关。

霍淑敏等[29]认为，异丙嗪能够收缩毛细血管，减少组织液渗出，增加外周血管的阻力，从而减轻组织水肿，同时由于其抗胆碱和对局部的刺激作用，致使纤维组织明显增生，腺体纤维化而丧失分泌功能，从而达到治愈囊肿的目的。非那根注射治疗口腔黏液囊肿可能与非那根注入囊肿内其抗胆碱作用和局部刺激作用使腺体纤维化而停止分泌有关[28]。Huang等[26]推测，盐酸异丙嗪pH值为4.5～5.0，具有酸性和腐蚀性，能破坏囊腔内表面组织或上皮细胞，注射后进行囊肿免疫组织化学观察，发现囊肿的上皮呈不连续性，推测可能是因为被盐酸异丙嗪所破坏。此外，黏液囊肿导致局部炎性细胞浸润，致使唾液腺细胞表达组胺H1受体和组胺合成酶，而异丙嗪注射后可竞争H1受体从而阻断了组胺的作用，因而也有利于囊肿的愈合。

4 口腔黏液囊肿治疗的展望

口腔黏液囊肿的治疗从最初复杂的手术治疗，逐渐向简单、快捷、微创的方向发展。微波、激光、液氮等需要昂贵的设备或仪器，且各有其明显的副作用[14,16,28]，囊腔内注射碘酊存在药物泄漏或囊壁溃破损伤正常组织及无效的缺陷。盐酸异丙嗪注射治疗黏液囊肿的应用，为简单、经济、安全、微创治疗黏液囊肿开辟了新的途径，相信随着基础和临床研究的逐步深入，临床应用将会越来越多。

异丙嗪治愈黏液囊肿的确切机制目前尚不清楚，尽管有国内外学者肯定了其在临床应用的有效性和优越性，并观察了其对囊肿的组织病理学改变，但缺乏治愈机理的深入探讨[29]。基于目前研究发现盐酸异丙嗪的局部刺激作用能促进周围腺体纤维化后失去分泌功能，同时破坏囊腔内表面组织或上皮细胞使囊壁不连续，因而进一步探索药物对囊壁和唾液腺细胞学和分子生物学的影响，将有助于揭示其治愈机制[26]，并将对舌下腺囊肿的治疗产生重大影响，也有望给口腔唾液腺疾病的治疗带来新的途径。