肺散发性Rosai-Dorfman病1例

王春宝，王 凯，曹培龙

患者男性，46岁。以“咳嗽、咳痰1个月余，胸闷、气短15天”为主诉入院。1个月前患者受凉后出现咳嗽，咳大量白色黏痰，未见血丝，自购“念慈菴止咳糖浆”“莫西沙星”口服治疗，症状缓解不明显，15天前出现胸闷、气短，遂就诊于外院并行CT检查示：左下肺门增大，局部软组织密度影伴左下叶阻塞性病变，考虑肺癌可能(图1)。支气管镜：左上叶舌支支气管黏膜隆起，阻塞管腔，下叶基底支气管口黏膜隆起，呈纵行皱壁，管腔狭窄。PET CT示：左肺下叶近肺门处见异常浓聚结节影，界限欠清，最大SUV值11.2，较大界面大小2.7 cm×2.2 cm(PET测量)，相应左肺下叶部分支气管闭塞，左肺下叶局部不张。考虑恶性(肺癌)。入院后完善相关实验室检查：SCC、proGRP、CEA、CA-125、CYFRA21-1均正常，仅NSE增高：27.78 ng/mL(0～16.3 ng/mL)。患者行左肺全切术，术中在上、下叶之间触及肿块，行术中快速冷冻病理检查，结果提示炎症可能，但考虑肿块较大，压迫肺静脉及支气管，导致肺无正常功能，且压迫心房，并均累及上叶及下叶支气管，遂行左肺全切术。

图1 胸部CT示：左下肺门增大，局部软组织密度影

病理检查眼观：肿物位于肺门支气管，大小3.5 cm×3 cm×2.5 cm，呈浸润性生长，切面呈灰白色，质坚韧，周界不清(图2)。镜检：病变主要位于支气管壁，部分区可见病变累及肺组织。病变区支气管及肺组织结构破坏，呈不规则明暗相间的片状结构(图3)。明区显示主要由体积大的多边形或圆形组织细胞样细胞构成，细胞界限较清，胞质丰富，淡嗜伊红色，呈细颗粒状。胞质内易见吞噬现象，吞噬的细胞以淋巴、浆细胞为主，偶可见红细胞。在吞噬的细胞周可见一圈完整的“空晕”。核呈圆形或不规则，大小不一，大多偏位，核膜较薄，染色质细致，核仁突出，可见少数多核巨细胞出现，未见核分裂象(图4)。部分区域可见呈片的泡沫细胞样组织细胞分布，背景混杂有多量成熟的淋巴、浆细胞，散在或成片聚集，形成暗区。背景可见多少不等的胶原纤维增生，未见血管炎改变。病变区相邻肺组织显示局限性间质纤维组织增生及小片状淋巴细胞浸润。免疫表型：组织细胞vimentin、CD68、CD163、S-100(+)，Ki-67增殖指数3%，CD1a、CK、EMA、CD30、HMB-45、Melan-A(-)，淋巴细胞CD20、CD3(部分+)，浆细胞CD38、κ轻链、λ轻链、IgG(+)，IgG4(少数+)，IgG4/IgG约10%。特殊染色：PAS及抗酸染色均呈(-)。基因检测：BRAF V600E、NRAS、KRAS野生型。

图2 肺门浸润性肿块，切面灰白色，实性 图3 肺门支气管可见病变组织呈片状分布，破坏支气管壁，呈明暗相间表现 图4 病变主要由组织细胞样细胞构成，细胞体积大，胞质丰富淡嗜伊红色，略呈颗粒状，可见胞质内吞噬淋巴、浆细胞以及少量红细胞

病理诊断：“左肺”支气管Rosai-Dorfman病(Rosa-Dorfman disease, RDD)，累及肺组织。

讨论RDD是一种罕见的组织细胞疾病，根据最新报道的病理学、遗传学和分子遗传学特征，对组织细胞病进行重新分类：Langerhans相关(L组)、皮肤和黏膜皮肤(C组)、恶性组织细胞病(M组)、RDD组(R组)和噬血细胞淋巴组织细胞增多症和巨噬细胞激活综合征(H组)[1-2]。RDD归属于组织细胞病“R组”的一部分，提出了包括家族性RDD、散发性RDD和其他各种非皮肤、非L组和C组的组织细胞病。

淋巴结以外的散发性RDD可发生于骨、中枢等处[3-6]，原发于肺的RDD极为罕见。目前英文文献报道仅13例[7]，中文临床病理报道仅1例[8]。发生部位文献报道多以声门下或气管为主，包括本例仅2例发生于肺门区。影像学或支气管镜多表现为肿块形成，肿块多向管腔内生长，也可向支气管壁和肺组织浸润性生长，直径5～40 mm。因此，临床常以肺癌作为初诊断进行进一步检查确诊。

发生于肺的RDD组织病理学与其它散发性RDD基本一致，以大量大的组织细胞浸润为特点，细胞边界清楚，细胞核呈圆形，核膜光滑，核仁呈圆形，胞质淡染，稀疏。可见多核，异型性和核分裂象罕见；胞质吞噬现象对诊断有帮助但无特异性，表现为完整的淋巴细胞在空泡内或漂浮在组织细胞胞质中。发生于肺等结外RDD不同于淋巴结RDD的表现，在背景淋巴滤泡、纤维化、硬化更显著，而组织细胞相对更少，吞噬现象也不显著[1]。本例病变表现为组织细胞弥漫性浸润，并可见背景由大量活化的B细胞和成熟浆细胞组成，有淋巴滤泡形成，与淡染的组织细胞一起，呈暗区和亮区交替的外观。

RDD应与郎格罕斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)鉴别。LCH细胞核呈肾形，且易见核沟，RDD中无嗜酸性粒细胞浸润，LCH中无突出的浆细胞成分。免疫组化标记显示两者S-100均阳性，但LCH中CD1a和CD207阳性，而RDD为阴性。近年研究发现LCH中BRAF V600E基因突变率达57%[1,9]，而RDD缺乏此特征。本例CD1a阴性，BRAF V600E为野生型，可排除LCH诊断。RDD也需排除间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)、转移癌和黑色素瘤等，可以采用免疫组化和HE染色进行鉴别。ALCL临床特征为核多形性与免疫组化标记CD30阳性。癌CK阳性外，黑色素瘤除S-100阳性外，HMB-45、Melan-A和SOX10也呈阳性。本例均行相应染色排除了ALCL、转移癌和黑色素瘤可能性。此外，本例行PAS和抗酸染色均显示阴性，且形态表现缺乏肉芽肿结构，排除了结核与真菌感染的可能。

散发性RDD通常预后良好，据文献报道有50%的病例可自发缓解，9%～10%的患者可能死于直接并发症及感染。对于单灶性结外疾病或有症状的气道、颅骨病变，可采用手术切除。患有多发性不可切除的结外疾病患者可能需要系统治疗，但目前尚无标准化的治疗方案。全身治疗包括皮质类固醇、西罗莫司、放疗、化疗和免疫调节疗法[1]。有文献报道对于伴KRAS突变的病例可采用蛋白激酶抑制剂Cobimetinib行靶向治疗，预后良好[10]。