药物共晶的研究进展

王 朝，刘文举，申艳敏，石排风

(河南工业大学 化学化工学院，河南 郑州 450001)

0 前言

药物共晶能改善药物性能，能够在不改动药物成分固有化学构造的情况下影响药物的性能，近年来药物共晶的合成受到很大的关注。共晶体是结构上均一的晶体材料，包含两个或两个以上以一定化学计量比存在的组分[1-2]。共晶组分是分立的中性分子反应物，在常温下是固体。药物共晶体是指以其中一个共晶体成分作为活性药物成分(API)的共晶，其他成分称为共聚物(CCF)。自20世纪90年代以来，共晶就已与盐和溶剂化物区分开来(见图1)，直到2005年才形成了一个被广泛接受的定义：共晶是通过非离子相互作用形成晶格，由多种成分(一种API和CCF)以一定化学计量比组成的晶体固体[3]。

图1 非晶态、多晶型物、溶剂化物-水合物，盐和共晶之间的结构关系简图

1 共晶的合成方法

共晶的制备方法大致上可分为两类，基于固相制备共晶和基于溶剂制备共晶。固相形成药物共晶的一些重要特点是在无溶剂或者溶剂用量可忽略的情况下合成共晶体，具有优良的纯度和质量，产量高，并且在很多情况下处理时间短。

1.1 热熔挤压合成共晶

热熔挤出(HME)处理是一种新兴技术，已用于共晶合成。HME是在高温下用旋转螺杆将原材料通过模具泵处理成均匀形状产品的过程[4]。该技术尚处于起步阶段，需要更多的研究来了解共晶体形成的确切机制。尽管如此，由于HME在加工过程中不存在任何溶剂，因此被认为是环保的绿色技术，适用于规模化生产，不会损害共晶体的质量，最重要的是可用于连续生产。HME技术可以降低制造成本，占地面积小，对人力要求低。同时设备效率高，并可以结合PAT技术，缩短最终产品的上市时间。当然该技术的缺点是能耗较高，设备成本高。

1.2 机械化学研磨

机械化学研磨也被称为干磨或固态研磨，是在广泛使用HME之前最常用的共晶合成方法。在该过程中，由机械能诱导化学能进行共晶的合成。机械化学研磨目前还不如基于溶液的方法普遍，但机械化学研磨技术本身具备溶液合成法不具备的优势。机械化学合成不存在溶剂环境，可在室温下进行，并且反应时间相对较短，在实验设计无需考虑溶解度[5]。因此机械化学研磨技术是一种对环境更友好的方法。特别需要注意的是，它最大的优势是无溶剂。在筛查低溶解度API的共晶时，共结晶组分之间发生的关键分子相互作用是氢键，它们容易与溶剂相互作用而受到干扰。当通过基于溶液的方法筛选共晶体时，通常会发生溶解度最低的化合物的分离，而溶解度较高的组分则保留在溶液中，没有溶剂可以潜在地避免这个问题。

1.3 液体辅助研磨

该技术是在机械化学研磨的基础上将少量水或溶剂引入到球磨机中，又称液体辅助研磨(LAG)，溶剂在液体辅助研磨的过程中充当催化剂来催化该过程。LAG也称为溶剂滴磨或湿法制粒，是由液相晶种介导的，但溶液仅起催化剂的作用，并在共结晶过程中被耗尽。LAG已被证明是实现良好共晶多晶控制的有效方法。多态性在制药工业中是一个障碍，因为不同的晶体形式将显示不同的物理特性，因此批量分离不同的多态性物质很重要。此外，将该技术与传统的液相共晶制备方法相比较，在合成共晶时仅需要很少的溶剂对整个过程起催化作用。LAG将机械化学研磨与溶剂结合在一起，在使用较少溶剂的同时，既具有成本效益，又对环境友好。

1.4 溶剂结晶技术

这是液相生产共晶最常用的技术。将原料(API和共成型剂)以适当的化学计量比溶于普通溶剂中并完全蒸发。在蒸发过程中，原料的官能团之间形成氢键，最后生成稳定的共晶[6]。该技术需要严格筛选溶剂，且生产过程中消耗过多溶剂，成本消耗高，对环境不友好，不符合绿色生产概念，所以溶剂蒸发制备共晶只能是一种小规模生产共晶的技术，通过简单的仪器就能生产出高纯度高质量的共晶。该技术适用于实验室生产一定的共晶。

在实践中，溶液共结晶基于以下两种策略：①使用共晶完全饱和且各组分具有相似溶解度的溶剂或溶剂混合物；②使用非等价的为了达到在非全饱和溶剂中到达共晶稳定区域的反应物浓度。可以通过等温三元相图(TPD)进行说明，如图2所示。

图2 等温三元相图

在图2(a)中，两个共晶组分A和B在溶剂中的溶解度相似，与等物质的量组分的溶液共结晶将导致溶剂蒸发形成1∶1共晶。共结晶组分A和B具有不等价的溶解度，如图2(b)所示，通过等物质的量溶液的蒸发进行溶液共结晶，可能会导致单组分晶体的形成。

通过化学计量溶液的蒸发进行共结晶是基于策略①，它是进行共晶筛选的最重要工具。为了设计成功的共晶筛选实验，考虑反应物的溶解度非常重要。如图2(a)所示，其中两个共晶组分A和B在溶剂S中具有相似的溶解度，并且当通过蒸发将等物质的量组分溶解在溶剂中时，可以形成1∶1纯共晶。迄今为止，通过这种方法获得了许多成功的共晶实例[7]。冷却结晶的解决方法涉及改变结晶系统的温度，近来由于大规模共晶生产的潜力而引起了研究者的更多关注。

1.5 喷雾干燥

喷雾干燥是指在高温下通过气态干燥介质喷雾原料，将原料从液相转变为干燥颗粒形式的过程。该技术尚不明确共晶的形成原理，但它是一种成熟的、广为人知的技术，能够很好地控制工艺变量，并且相对容易放大。在所报道的研究中，喷雾干燥的典型放大产率在70%～90%，而共晶体的产量限制在40%～45%。喷雾干燥是一种很有前途的共晶生产技术，但需要进一步研究才能更好地理解和优化工艺。

1.6 抗溶剂共结晶

在该过程中，将抗溶剂添加到要结晶的药物共形体的溶液中来产生过饱和度，该抗溶剂与溶剂可混溶，降低共晶的溶解度使其溶出。在许多情况下，将辅助剂溶液添加到药物有机溶液中以促进共结晶。这种方法与蒸发溶剂方法一样，需要大量的溶剂，对环境不友好，且不适合规模化生产。在合成前期需要确定API以及共合成物和溶剂抗溶剂的比率。

1.7 超临界二氧化碳工艺

该工艺的主要优势是采用绿色溶剂对环境负面影响低，加工步骤很少，最终产品无溶剂的残留，还可以调节流体特性，避免产生的共晶在中等温度降解。超临界溶液合成共晶技术(RESS)是将药物-共形成物在ScCO2中快速(10-5s)减压到大气条件的过程。在此过程中，流体的溶剂能力急剧下降，导致减压的ScCO2中的溶质高度过饱和。快速形成的过饱和导致成核和结晶，随后迫使细颗粒沉淀。该技术使用无毒、高挥发性的溶剂，而不会在形成的共结晶中留下任何溶剂残留。

1.8 药物共晶的设计

药物共晶为新药物的研发上市提供了新的途径，而且一经上市就展示了强大的生命力，极大地吸引了人们的关注，具有不可限量的应用前景。目前科学界已经做了许多工作探索药物共晶的设计策略，这就加速了共晶领域的发展。药物共晶的设计和制备要经历许多不同的阶段，共晶设计和制备的步骤见图3。

图3 共晶设计和制备的步骤

大多数共晶中，API和CCF之间的相互作用为氢键，氢键在指导原料药和共形成剂之间相互作用的识别方面起了很重要的作用。最近，酸度系数或药物的解离常数(pKa)已被用来预测两个共晶体成分之间形成共晶体的可能性。在制药工业中，两种反应物之间的pKa之差通常被用作选择成盐反离子的标准，通常为pKa>3。同样的标准也被用于选择共晶形体[8]。共晶筛选是确定特定的候选共形体是否能够与目标原料药共结晶的实验过程。经过小规模筛选后，可以选择合适的合成塔进行放大实验。共晶体表征的目的是研究共晶体的物理、化学和结晶学性质。通常，表征包括新形成的超分子合成的化学结构构象和结晶学分析，以及它的热学性质、稳定性和溶解性。共晶设计和制备的最后一步是对新形成的化合物进行性能测试，包括体外测试和体内测试。体外试验侧重于内在溶解和溶解试验，而体内试验指的是动物生物利用度测量，即API到达体循环的速率和程度的测量。可以用三元相图表示各组分的具体情况，然后可以对共晶的筛选起到非常大的作用。

2 药物共晶的表征

共晶配制过程和储存过程中涉及的各种物理应力会影响药物共晶体结构。环境变化，例如局部pH值和残余水量的变化，以及与赋形剂的直接相互作用，也可能改变其储存稳定性。因此药物共晶的表征尤为重要，以下即为药物共晶常用的表征技术。药物共晶表征与性能测试方法见表1。

表1 共晶表征与性能测试方法

2.1 高效液相色谱法(HPLC)

将设置实验探索替米沙坦与壳聚糖的检测条件，寻找合适的检测波长，合适的流动相。高效液相色谱是有机混合物常用的分离检测技术，通常用于分离、鉴定或定量混合物中的每种成分。使用柱色谱的基本原理分离混合物，然后通过光谱法鉴定和定量。计算机将分析数据，然后在显示屏上显示输出。在这种情况下，加载到色谱柱中的材料质量要大于分析变化中加载的材料质量。混合物中的各种物质可以分为不同的馏分并由此纯化。在这种情况下，液体是由检测器监控的，该检测器并入HPLC设备中，或导入另一个设备(如质谱仪)中，当检测器显示峰时，可以将当时通过检测器的某些物质转移到质谱仪上。在那里它将给出碎片模式，可以将其与已知模式的计算机数据库进行比较。

2.2 使用三元相图表征共晶的溶解

共晶三元系统是很复杂的固液相分离系统，通过溶液结晶制备共晶，三元相图的指导能够起到非常大的作用，能清楚地理解三元相图所表征的各组分的固液相组成。共晶三元相区域示意图见图4。

图4 共晶三元相区域示意图

在相图中，它不仅能够表征各组分的组成，还能表征出各个组分所在的区域。共晶相图以等边三角形绘制，每个点所在的区域都可以进行划分，在图4中a代表组分A在所选择的溶剂中的溶解度，b代表组分B在所选择的溶剂中的溶解度。c和d点在三元相图中一般是固定不变的，因为它代表的是达到某一个平衡时的条件点。当A和B组成的共晶和A组分在溶剂S中共存并且达到平衡时就是c点的位置，当A和B组成的共晶和B组分在溶剂S中共存并且达到平衡时就是d点的位置。在三元相图中，L表示没有达到饱和时的区域，B+L表示没有B和溶液共存时的区域，当固态相A和溶液共存时可以用A+L区域表示，而共晶AB和溶液共存时用AB+L区来表示，A和B组成的共晶和溶液以及固相A共存时的区域在图中的A+AB+L区域，A和B组成的共晶与B和溶液同时存在时在区域B+AB+L区域来表示。

当选择的溶剂中溶解度相近时，由于两条溶解度曲线大致可以对称，在三元相图中共晶区域也可以对称地呈现在等边三角形内部，如图4(a)中所示，AB点与S点的连线能够穿过cd线，这说明共晶在溶剂中的溶解度小于药物和配体在溶剂中的浓度，此时，可以通过常规的蒸发溶剂的方法得到共晶，共晶溶解度小，可以析出，三元相图也能给出明确的提示信息。同样，当所选择的溶剂中溶解度相差较远时，上面提到的AB那个地方的点与S的连线则不能通过图4(a)中提到的那条线，此刻共晶在溶剂中的溶解度大于共晶在某一组分中的溶解度。一般来说，药物本体的溶解度较低，所选配体溶解度很高，可以断定，如果是蒸发溶剂，由溶解度的大小规律最后只能得到药物组分和共晶的混合体系，不能得到需要的纯共晶。但是三元相图的存在提供了解决方法，可以在药物组分与之提供溶解度高的溶剂，也可以根据调整药物和配体的比例，或者根据三元相图规律适当加入药物组分等。

3 药物共晶的性质研究

3.1 熔点

熔点是基本的物理性质，它被定义为固相与液相处于平衡状态的温度，并且是自由跃迁能量为零的热力学过程。高熔点通常是理想的，但可能会导致低溶解度，并且可能会影响某些成型过程，就像低熔点可能会影响加工、干燥和稳定性一样。差式扫描量热法(DSC)或Kofler法具有检测额外热数据的能力，因此被认为是获取熔点数据的首选方法。化合物熔点的确定是对其进行分类并鉴定其纯度的手段。此外，熔点已与logS相关联，因此API的一些特定值对于确定后者的溶解度非常有用。

3.2 提高溶解度

溶解度是评价药物共晶体性质的一个重要参数。改善难溶性药物溶解性的传统方法包括成盐、固体分散(乳化)和减小粒度(微粉化)，这些技术都存在各自的局限性[9]。溶液中共晶体性质随共晶成分浓度变化而变化的首次研究是基于对引入共晶体术语之前存在的分子复合物、固态复合物和分子化合物的广泛了解，类似于普通离子对难溶盐的溶解度的影响。数学模型描述共结晶的溶解度(Ksp)和溶液中的络合常数(K11)如下所示。

(1)

(2)

[A]T=[A]+[AB]

(3)

(4)

描述AB共晶体溶解度的化学平衡在方程式(3)和(4)中给出，其中A是药物，B是药物辅基。方程式(4)是关于药物浓度与辅助剂平衡浓度关系的共晶溶解度的表达式，表明由于溶液过饱和的可能性，辅晶溶解度随辅助剂浓度的增加而降低。因此，共晶的溶解度与其成分的溶解度成正比，并且随共形体的溶解度增加而增加。

例如替米沙坦作为治疗高血压的一种BCSⅡ类药物，它在生物液体中溶解度低，口服后的生物利用度差，替米沙坦在水性介质中的溶解度非常低：在水中为78 mg/L，它的绝对生物利用度为42%～58%。将替米沙坦与壳聚糖制成共晶可显著提高替米沙坦的溶解性能。使用大鼠的动物模型研究共晶的体内药代动力学特性，单次口服给药后，结果表明，与纯替米沙坦的0.96 mg/L溶解相比，共晶的血浆药物浓度(cmax)增加了1.47 mg/L，生物利用度(F)提高了1倍，也就是说，共晶增加了药物的溶解度并通过紧密连接调节来吸收细胞旁药物。此外，与具有0.004 8 h-1的纯药物以及改善后的AUC(14.62 mg/L)相比，消除常数Kel的结果约0.008 5 h-1。

3.3 提高生物利用度

药理学中，生物利用度是衡量药物进行体循环的程度。由于有限的口服生物利用度，在药物开发和片剂配制的最新阶段中，一些有前途的候选药物会减少。晶体工程为设计和合成具有高水溶性和口服生物利用度的药物共晶体提供了潜力。

3.4 稳定性

稳定性是评价药物共晶体性能的一个非常重要的参数。通常，新开发的共晶稳定性测试包括四个方面：相对湿度应力、热应力、化学稳定性和溶液稳定性。测试结果证明，共晶提升了药物的稳定性。总之，在加工和储存条件下，共晶可能更稳定。

药物共晶在不同类型的应力(包括相对湿度应力、热应力等)下的稳定性取决于API分子的结构和特性。对于固体形式的共晶，在开发时必须考虑相对湿度(RH)的影响。通常进行湿度的自动吸附/解吸的研究，以确定条件，并在必要时为更详细的研究提供指导。通过使用湿度箱将共晶暴露在特定的相对湿度下来控制水分的吸收，达到平衡后分析样品。

3.5 多晶型

在药物共晶的开发过程中，共晶的多晶型存在会导致它们的理化性质不同[10]。传统上认为，药物共晶的多晶型现象是比在单组分晶体中少见的现象，并且制备药物共晶可以用于防止多晶型现象。但是，研究者最近发现了许多共晶多晶型的实例。PROHENS等[11]发现了9种新的阿戈美拉汀共晶，这是一种新型抗抑郁药，两种共晶形成物在筛选过程中，与单组分晶体相似，产生共晶多晶型。因而，必须要探讨药物共晶多晶型，扩大共晶的运用前景。

4 结语

药物共晶的制备可以改善药物的溶解度、溶出速率等性质，研究药物的多晶型有助于筛选优势晶型和提高药效。药物共晶能够在不改变药物成分固有化学构造的情况下影响药物性能，近年来药物共晶的合成受到了相当大的关注，其主要应用在制药工业中。目前，药物共结晶过程已用于获得具有增强物理性能的活性药物成分的固体形式。期待研究者能把药物共晶技术推向新的高度。