33例脾边缘区淋巴瘤患者的临床分析*

刘苍春，张静宜，高 静，陈 怡，范 丹，及月茹，郝淼旺，刘 利

空军军医大学附属唐都医院血液科，陕西西安 710083

脾边缘区淋巴瘤(SMZL)是一类发病率较低的惰性非霍奇金淋巴瘤，起源于次级淋巴滤泡的边缘区记忆B淋巴细胞[1-2]。患者多起病隐匿，疾病进展缓慢，SMZL最显著的特征为脾大，脾门淋巴结常受累，常不累及浅表淋巴结和结外组织，大多数SMZL患者存在外周血和骨髓受累[3-4]。SMZL患者通常有淋巴细胞增多、贫血、血小板减少的表现。SMZL的治疗方法主要包括观察等待、脾脏切除术、利妥昔单抗单药治疗、免疫联合化疗、抗病毒治疗等。在利妥昔单抗出现之前，脾脏切除术是治疗SMZL的有效方案之一，但脾脏切除术不适合老年患者或手术风险高的合并症患者[5]。另一方面，利妥昔单抗显示出高效、低毒性的特点，回顾性研究表明，利妥昔单抗单药治疗SMZL，总反应率(ORR)可达90%，完全缓解(CR)率高达50%，使其成为SMZL的首选治疗方法之一[6]。基于上述原因，本研究对33例SMZL患者予以含利妥昔单抗方案的联合化疗和(或)脾脏切除术，现对其临床资料进行回顾性分析，以探讨其临床特征、治疗、转归和影响患者预后的因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2015年5月至2020年5月于本院接受治疗的SMZL患者33例纳入研究。所有患者的丙型肝炎病毒 (HCV)均为阴性，均接受含利妥昔单抗方案的R-CHOP或R-FC方案化疗，部分患者同时行脾脏切除术。所有患者中男性18例，女性15例，发病年龄56(47～83)岁，年龄≥60岁的13例，乳酸脱氢酶(LDH)升高的15例，β2-微球蛋白(β2-MG)升高的16例，15例接受脾脏切除术，其中6例患者IgM型单克隆免疫球蛋白阳性，4例IgA型单克隆免疫球蛋白阳性，1例患者合并溶血性贫血，1例并发痔疮出血并多次行手术止血失败，33例患者均存在三系或两系减少(表1)。排除标准：(1)临床资料不完整者；(2)HCV阳性的患者。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔基宣言》要求。所有研究对象治疗前均签署知情同意书。

1.2治疗方案 (1)33例SMZL患者均接受含利妥昔单抗的化疗方案，根据患者的一般状况，选择以下化疗方案中的其中一种。 R-CHOP方案：利妥昔单抗375 mg/m2，化疗第1天静脉输注；环磷酰胺750 mg/m2，比柔吡星注射液40 mg/m2，长春新碱1.4 mg/m2，化疗第2天静脉输注；醋酸泼尼松100 mg 第1～5天口服。R-FC方案：利妥昔单抗375 mg/m2，化疗第1天静脉输注；氟达拉滨25 mg/m2，环磷酰胺250 mg/m2，第2～4天静脉输注。(2)15例患者接受腹腔镜下脾脏切除术，术后给予上述方案化疗。(3)化疗同时积极给予输血、抗感染等支持治疗，同时予以手术处理痔疮出血并发症。

表1 患者的一般情况

1.3疗效及预后判定标准 按照世界卫生组织疗效评价标准进行判定，包括CR、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。无进展生存(PFS)时间定义为从患者确诊至疾病进展、死亡或随访结束的时间。总生存(OS)时间定义为从患者确诊至患者死亡或随访终点的时间。

1.4观察指标 本研究所有SMZL患者的观察指标包括患者疗效(CR、PR、SD、PD率)、预后(OS、PFS率)及预后影响因素(年龄、LDH、β2-MG、是否行脾脏切除术)。

1.5随访 随访方式包括电话随访和门诊复查等，随访时间在40(6～79)个月。

1.6统计学处理 采用SPSS22.0 统计软件进行数据分析，计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析，采用Log-rank检验对预后影响因素进行单因素分析。本研究统计学检验均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1临床疗效 33例患者中，16例达到CR，17例达到PR，ORR为100.0%；随访时间在40(6～79)个月，死亡7例，11例出现PD，患者5年PFS率为47.6%，OS率为71.4%；中位PFS时间及OS时间分别为38个月和45个月。

2.2预后因素 单因素分析显示，患者的年龄、LDH、β2-MB对PFS率和OS率无影响(P>0.05)；而是否行脾脏切除术影响患者的PFS率，接受脾脏切除术患者和单纯化疗患者的5年PFS率分别为67.1%和38.4%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2、图1。

表2 33例SMZL患者预后影响因素的单因素分析

图1 脾脏切除术对SMZL患者PFS率的影响

3 讨 论

SMZL患者发病年龄较大，均伴有脾肿大，属于惰性淋巴瘤，当脾脏过度肿大或合并血细胞减少时，会出现临床症状，因此在治疗前需要全面评估治疗指征。总体而言,如果患者不存在肿瘤相关症状及进行性的血细胞减少,可以暂时观察，定期随访[7]。SMZL外周淋巴结一般不受累，但脾门淋巴结通常会受累，约85%的SMZL患者会出现骨髓受累，30%～50% 的患者出现外周血受累[8-9]。

SMZL的诊断需要充分的活检材料、血液病理学检查和免疫表型检测。脾脏病理是诊断的金标准，部分老年患者不能接受脾脏手术，加之由于缺乏其他特异性的诊断指标，因此以往SMZL诊断方面较为困难。2008年MATUTES等[10]提出了SMZL最低诊断标准，符合以下1项即可诊断SMZL：(1)脾脏组织活检+慢性淋巴细胞白血病(CLL)免疫表型积分≤2分；(2)典型细胞形态学表现+CLL免疫表型积分≤2分+CD20阳性细胞窦内浸润(如脾组织无法获得)。因此，目前临床怀疑为SMZL的患者，在缺乏脾脏病理的情况下，典型血液和骨髓细胞形态学+免疫表型+窦内CD20阳性细胞浸润也可以确诊为SMZL。SMZL的典型免疫表型是CD5-、CD10-、CD20+、CD23-/+、CD43-、细胞周期蛋白D1-、B细胞白血病/淋巴瘤因子-2(BCL2)-、CD103-，且不同于CLL之处为无CD5表达、CD20强表达和CD23表达多变，不同于毛细胞白血病(HCL) 之处为无CD103表达。鉴别诊断可包括淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)及HCL，髓样分化因子和BRAF突变状态在某些病例中可能有助于将SMZL分别从LPL/WM和HCL中区分出来[11-13]。本研究中，18例患者未接受脾脏切除术，通过骨髓免疫分型及骨髓病理诊断为SMZL。

部分SMZL伴有HCV感染，提示HCV在部分SMZL疾病发生发展中具有重要作用，且通过单纯抗HCV治疗大多数患者可以获得病情缓解[14-15]。因此对于具有明显脾脏肿大的SMZL患者建议首先进行HCV相关检测。对于HCV血清学检查阴性的SMZL患者，治疗包括脾脏切除术、单药化疗、联合化疗、利妥昔单抗单药治疗、免疫联合化疗等。脾脏切除术由于临床操作相对简单且具有诊断价值，因此目前仍然是SMZL开展最为广泛的一线治疗方法之一。若患者存在巨脾、全血细胞减少、外周血淋巴细胞快速增加等表现，同时排除相关禁忌证，可建议其行脾脏切除术。LENGLET等[16]回顾性分析了1997-2012年100例HCV阴性的SMZL患者，均采用脾脏切除术作为一线治疗，术后大多数患者淋巴细胞回落至正常范围，治疗后6个月只有3例患者出现PD，中位PFS时间为8.25年，5年和10年OS率分别为84%和67%。

SMZL患者通常发病年龄较大，存在手术禁忌证，加之脾脏切除术本身引起的手术风险，因此需要高效、低毒性的治疗方式。KALPADAKIS等[17]采用利妥昔单抗单药治疗16例初诊SMZL患者，每周1次，疗程为6周，ORR达到100%，其中CR率为69%，不能确定的完全缓解(CRu)率为19%，5年和10年的OS率分别为93%和85%，5年和10年的PFS率分别为71%和64%。在利妥昔单抗单药治疗的基础上加用化疗药物，理论上可以提高疗效，ELSE等[18]采用R-CVP/R-CHOP/R-F方案治疗33例初诊SMZL患者，ORR为100%，CR率为79%。本研究中33例SMZL患者均接受了含利妥昔单抗的R-CHOP或R-FC化疗方案，15例患者一般状况较好，接受脾脏切除手术。16例患者获得CR，17例达PR，ORR为100.0%，与既往研究结果一致。随访时间在40(6～79)个月，死亡7例，11例出现PD，患者5年PFS率为47.6%，OS率为71.4%，本研究5年PFS率低于上述文献报道结果，可能与患者发病时一般状态及病例数有限有关。

尽管大多数SMZL患者病情进展缓慢，但仍有约30%的患者中位生存期只有4年，目前没有SMZL相关预后评分，如国际预后指数及滤泡淋巴瘤国际预后指数均不适用，淋巴瘤常用的Ann Arbor分期系统也不适用，因为大部分SMZL被发现时已有骨髓侵犯[19]。因此本研究对患者的LDH、年龄、β2-MB、是否接受脾脏切除术进行了单因素分析，结果显示脾脏切除术仅影响患者的PFS率(P<0.05)，年龄、LDH及β2-MB对PFS、OS率无影响(P>0.05)。接受脾脏切除术的患者5年PFS率可达67.1%，可见脾脏切除术联合化疗可改善SMZL患者的PFS时间。

此研究中，6例患者IgM型单克隆免疫球蛋白阳性，4例患者IgA型单克隆免疫球蛋白阳性，1例患者合并溶血性贫血，1例并发痔疮出血，外科止血效果不佳，而给予化疗降低异常免疫球蛋白后，出血得到控制，考虑痔疮出血与高免疫球蛋白导致凝血异常有关，因此，对于SMZL并发异常免疫球蛋白增高并导致出血、溶血等并发症的患者，应及时给予化疗或切脾治疗，降低肿瘤负荷，改善并发症。

综上所述，脾脏病理检查是诊断SMZL的金标准，对于部分手术困难的患者，典型血液和骨髓细胞形态学结合免疫表型及骨髓病理检查也可作出诊断。对于有治疗指征的患者，利妥昔单抗联合化疗及切脾治疗SMZL安全有效。由于本研究样本量有限，且SMZL发现时多为晚期，结果具有局限性，随着未来样本量的扩大和新药布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂及苯达莫司汀的逐渐应用[20-22]，期待能为SMZL的治疗提供更为安全有效的方法。