病毒感染与心功能不全的研究进展

韦吉伟

摘要：50多年来，病毒感染被认为是导致包括急性心肌炎、炎性扩张型心肌病和充血性心力衰竭在内的心功能不全疾病的重要因素。本文主要对包括肠道病毒、新型冠状病毒、细小病毒、丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒在内的嗜心性病毒感染导致的心功能不全的机制、临床表现及治疗方案进行讨论和总结，为病毒相关性心功能不全的诊断和治疗提供参考。

关键词：病毒感染;心功能不全;心脏功能;人类免疫缺陷病毒

【中图分类号】R 512.91 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）03--01

50多年来，病毒感染被认为是急性心肌炎、炎性扩张型心肌病和充血性心力衰竭等心脏疾病的重要触发因素，并最终导致心功能不全[1]。迄今为止，已经有几种嗜心病毒被认为是导致心功能不全的重要原因。主要病毒包括：肠道病毒（包括柯萨奇病毒B3和腺病毒）、新型冠状病毒（严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2））、人类细小病毒B19（parvovirus B19，B19V）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）。这些病毒都可以引起具有相似炎症特征的心肌炎，但不同的病毒导致心肌炎的发病机制、临床表现和治疗方案差异巨大[2]。鉴于此，本次开展对上述病毒感染导致心肌炎和心功能不全的机制、临床表现及治疗方案的综述，为病毒感染所导致的心功能不全的诊疗体提供参考。

1 病毒性心功能不全的发病机制、临床表现及治疗

1.1肠道病毒 肠道病毒是单链正链RNA病毒。无包膜肠道病毒通过粪口途径传播导致上呼吸道和下呼吸道感染，心脏是其次要传染目标。肠道病毒中常见的柯萨奇B病毒和一些腺病毒是急性心肌炎和炎性心肌病的明确病因。这些病毒通过与常见的跨膜受体（柯萨奇病毒和腺病毒受体）结合来感染心肌细胞，进而通过促进病毒复制、干扰心肌细胞翻译、诱导心肌细胞凋亡、氧化应激并最终导致心肌细胞裂解从而诱导直接心肌损伤，包括细胞骨架破坏，即使在病毒清除后也会触发不受控制的免疫反应。患者在感染后因心肌功能受损的程度不同具有不同的临床症状，轻度受损时表现为左室功能不全，如劳力性呼吸困难、虚弱、疲劳、体力下降或休息时心绞痛，严重受损可导致死亡[3]。

大约50%的肠道病毒诱导或腺病毒诱导的心功能不全可完全康复，没有残留损伤，这种自发的肠道病毒清除可显著改善左心室功能。干扰素β是对持续性肠道病毒感染具有良好的作用。研究表明[4]，使用干扰素β治疗可大大降低心内膜中肠道病毒含量并明显改善心功能不全症状，但仍需进一步临床研究。

1.2 新型冠状病毒 SARS-CoV-2是一种新型冠状病毒，于2020年初被确定为COVID-19的病因。感染SARS-CoV-2可导致病毒性肺炎和急性呼吸窘迫综合征，并显著增加死亡率。除呼吸道并发症外，SARS-CoV-2还可引发心功能不全。根据目前数据，约20-36%的COVID-19患者有不同程度的急性心肌损伤，主要表现为心肌肌钙蛋白T（cTnT）水平升高和恶性心律失常，如室颤、房颤和室上性心动过速等，并且心肌损伤的COVID-19患者死亡率远高于没有心肌损伤的患者[5]。

针对COVID-19患者的抗病毒方案仍在进一步研究中，主要包括防止病毒进入宿主细胞的方案（氯喹、羟氯喹、甲磺酸卡莫司他）、蛋白酶抑制剂（洛匹那韦、利托那韦和达芦那韦）、RNA聚合酶抑制剂（瑞德西韦）和抗细胞因子药物（如白介素6受体拮抗剂和白介素6抑制剂）[6]。

1.3 人类细小病毒 B19V的基因组是疑似心力衰竭患者心内膜心肌检查（endocardial myocardial biopsy，EMB）中最常檢测到的病毒种类。一项涉及222名病毒性心肌炎患者的长期随访研究显示，B19V基因组检测率为56-73%[7]。B19V感染通常发生在儿童时期，表现为感染性红斑，伴有轻微症状甚至无明显症状，并且可以持续到成年时期，因此，B19V感染在成年人群中很普遍，其血清阳性率约为60%[8]。

B19V的非结构蛋白NS1通过病毒和人类基因蛋白质反式激活、诱导细胞周期阻滞和DNA损伤来促进病毒复制和宿主细胞凋亡。已有研究提出了NS1诱导的细胞凋亡、促进炎症因子释放和细胞毒性的分子机制。相比之下，衣壳蛋白VP1/2具有磷脂酶A2活性，可促进宿主细胞产生炎症因子和细胞裂解。B19V具有很强的宿主细胞趋向性，感染仅限于红细胞系细胞和内皮细胞，因此，B19V感染期间的心脏功能不全被广泛认为是内皮功能障碍导致炎症信号改变、细胞凋亡水平增加、凋亡循环内皮微粒数量增加并最终导致冠状动脉微循环受损的结果，随后才导致继发性心肌细胞损伤。除了直接的细胞毒性以外，VP1/2衣壳蛋白和非结构蛋白NS1还可参与自身免疫反应从而影响心功能。

1.4 丙型肝炎病毒 HCV是一种全球普遍存在的RNA病毒，是造成丙型肝炎的原因。越来越多的证据表明，HCV除了影响肝脏以外，也可能在包括心肌炎和扩张型心肌病在内的心脏疾病发病机制中发挥重要作用。HCV的肝外表现，例如混合性冷球蛋白血症、肾小球肾炎、扁平苔藓、肌炎等被认为是由于HCV的嗜淋巴性质，伴随循环免疫复合物的积累、自身免疫反应的激活和宿主免疫反应的调节。据世界卫生组织WHO估计，全世界约有5800万人患有慢性丙型肝炎病毒感染，而HCV感染在心脏疾病（如心肌炎和扩张型心肌病）患者中的阳性率高达6.3-37%[9]。HCV的主要目标细胞为单核白细胞，尤其是CD68阳性单核-巨噬细胞。HCV感染单核-巨噬细胞可能导致肿瘤坏死因子α（rumor necrosis factor α，TNF-α）大量表达，TNF-α可干扰细胞一氧化氮和钙离子的生成，引起包括心肌在内的器官炎症，从而导致心功能不全。直接作用于HCV的抗病毒药物（如利巴韦林）是慢性HCV感染的有效治疗方案，不仅可以用于治疗肝脏疾病，还可用于改善如心肌炎和扩张型心肌病导致的HCV相关的心功能不全。

1.5 人类免疫缺陷病毒 在过去的十几年中， HIV的治疗取得了巨大进展。得益于抗逆转录病毒疗法（anti-retroviral therapy，ART），艾滋病感染者的生存率获得极大的提高。然而HIV相关心肌病仍然是HIV感染者死亡的重要原因。HIV感染者心力功能不全主要表现为心肌炎，主要特征是与左心室扩张相关的有症状的收缩功能障碍，这与HIV的直接影响、机会性感染、自身免疫、营养缺乏或严重的免疫抑制有关。HIV作为一种嗜心病毒可直接侵入心肌细胞，导致局部细胞因子释放，随后引起B淋巴细胞的扩增而导致心肌炎症浸润。

WHO的指南建议无论HIV感染者CD4+T细胞计数如何都应该开始抗病毒治疗，目前已有文献提出HIV相关的心功能不全的辅助疗法，例如补充肉碱、硒和多种维生素，以尝试保护微量营养素缺乏人群的左心室功能。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）也已被证明可以改善患有亚临床心功能不全的HIV感染者的心脏功能。然而仍需要进一步研究以确定HIV相关的心功能不全的最佳治疗方法。

2 小结

病毒感染的直接介导组织损伤，或者继发的免疫介导组织损伤一直被认为是导致心功能不全的重要可能因素，然而到目前为止，我们对病毒感染相关的心功能不全的发病机制的理解仍然存在不足，但随着现代生物模型和分子生物学的发展，新的检测手段和病理学技术的提高，有望在不久的将来解决这些问题。这些技术的发展，将把治疗从抗病毒、改善心功能等传统治疗手段，转变为更加有效的靶向治疗，从而能很好的改善这部分患者的预后。

参考文献：

[1]廖常昆. 病毒感染与冠心病相关性危险因素调查研究[J]. 心理医生，2017，23（16）：328-329.

[2]杨佳，周文俊，冯雁明，等. 新冠病毒肺炎感染对心血管系统疾病发展的影响文献回顾[J]. 养生保健指南，2020（38）：292-294.

[3]唐瑜，刘杰，丁鹏，等. 动态心电图联合BNP、CK-MB在急性上呼吸道感染并发病毒性心肌炎诊断中的应用价值[J]. 中国循证心血管医学杂志，2020，12（11）：1374-1377，1382.

[4]张玮. 干扰素诱导膜蛋白抑制肠道病毒71型和呼吸道合胞病毒感染及其抗病毒机理研究[D]. 中国科学院大学，2014.

[5]王朗，何文博，余小梅，等. 心肌损伤对新型冠状病毒肺炎患者临床预后的影响[J]. 中华心血管病杂志，2020，48（6）：461-466.

[6]杨艳，龚慧，赵翊畅，等. 新型冠状病毒肺炎的细胞因子风暴及其药物治疗[J]. 中国医院用药评价与分析，2020，20（5）：528-532.

[7]鐘亚迪，贾俊婷，范瑞，等. 人细小病毒B19基因组编码蛋白真核表达质粒的构建与鉴定[J]. 生物技术通讯，2017，28（5）：618-622.

[8]秦伟斐，廖红梅，谭茜茜，等. 重庆市无偿献血者人细小病毒B19的感染状况研究[J]. 重庆医学，2015（35）：4968-4971.

[9]张建，郭兆霞，苏少慧. 生长分化因子-15在慢性丙型肝炎患者的表达及意义[J]. 肝脏，2018，23（7）：629-631.

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