1120例药品不良反应/事件的发生特点与转归分析

林茂,刘敏惠,陈崇泽,戴亨纷

(1.福州市长乐区医院药学部，福建 福州350200；2福建医科大学附属福州市第一医院药学部，福建 福州350009)

近年来随着新药应用不断增加，治疗方法的复杂性不断提高，人口老龄化和多发病率上升，药物不良反应/事件(ADR/ADE)仍然是当代医疗所面临的一个严峻挑战，并且是计划外住院和死亡的主要原因[1]。药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应[2]，药物不良事件(adverse drug events,ADE)是指患者使用药品出现的任何不利的医学事件且不一定与此治疗存在因果关系[3]。本文旨在通过回顾性分析某院1 120例ADR/ADE报告，探索其发生和转归的规律和特点，减少严重ADR/ADE的发生及其对患者造成的损害，以期为临床制定药物治疗方案和完善ADR/ADE的救治措施提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 搜集福州市长乐区医院2018年1月至2019年12月成功上报国家药品不良反应监测中心的案例，根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中的药品不良反应/事件关联性标准[2]，入选时剔除“待评价”“可能无关”“无法评价”的报告，仅保留关联性评价为“肯定”“很可能”及“可能”的案例合计1 120例。

1.2 方法及分类标准 整理发生ADR/ADE患者的临床资料，根据《中华人民共和国药典临床用药须知》(2015年版)对怀疑药品名称和分类进行规范化处理[4]，并根据《药品不良反应术语使用指南》(2016年版)对ADR/ADE的名称和累及的系统/器官分类进行标准化[5]，应用Excel对患者的年龄、性别、体重、报告类型、药品种类、给药途径、ADR/ADE累及的系统/器官、临床转归情况等数据进行记录。

1.3 统计学处理 使用SPSS 18.0对获取的临床数据进行描述性统计分析。使用Kolmogorov-Smirnov检验样本正态性，计量资料符合正态分布者用mean±SD表示，不符合正态分布者用M(Q1,Q3)表示；计数资料采用构成比及率进行描述。计数资料组间比较通过建立R×C列联表进行卡方检验，涉及有序变量的相关性采用Mann-Whitney U检验，并计算其95%置信区间。

2 结果

2.1 ADR/ADE报告特点 2018年至2019年共收集ADR/ADE合计1 120例，报告类型分布见表1。其中新的和严重的报告数合计989例(占88.30%)。新的与已知的ADR/ADE报告严重程度有显著差异(Z=-5.319，P=0.00<0.05)，已知的ADR/ADE对患者造成的损害较严重。

表1 报告类型分布

2.2 患者性别、年龄与体重 1 120例中男性共620例，占55.36%，女性500例，占44.64%，男女比为1.24∶1，严重与一般ADR/ADE和性别无显著相关(χ2=3.179，P=0.075>0.05)。患者平均年龄(65.17±19.34)岁，平均体重(59.37±12.24)kg。严重与一般ADR/ADE患者体重无显著差异(Z=-1.112，P=0.266>0.05)，但两种类型患者年龄存在显著差异(Z=-3.954，P=0.00<0.05)，严重ADR/ADE患者年龄(平均秩579.04)比一般患者年龄(平均秩484.66)大。年龄、性别与ADR/ADE类型分布见表2。

表2不同年龄段中性别及ADR/ADE类型分布

2.3 给药途径 本调查共涉及12种给药途径，以口服和静脉滴注为主，合计998例(占89.11%)。口服与静脉输液引起的ADR/ADE类型具有显著差异(χ2=52.192，P=0.000<0.05)，口服所引起的严重ADR/ADE比例较高，见表3。

表3 给药途径及报告类型

2.4 引发ADR/ADE药品种类 1 120例报告中，归为18个药品种类共448个品种(见表4)。抗感染药物的总例数257例居首位，但严重ADR/ADE构成比仅占69.26%，非抗感染药物为83.66%，差异具有统计学意义(χ2=26.018，P=0.000<0.05)；内分泌系统用药严重比最高，为92.31%，与其他类别药物差异显著(χ2=14.832，P=0.000<0.05)。

表4 引发ADR/ADE药品种类分布

2.5 ADR/ADE累及器官/系统及临床表现 1 120例中，共涉及20个器官/系统，报告数最多的是代谢及营养疾病249例(占22.23%)，主要表现有电解质异常、低血糖(昏迷)等；其次是肝胆疾病178例(占15.89%)，主要表现有肝功能异常、肝细胞损伤、黄疸等；血管，凝血及出血疾病170例(占15.18%)位居第三，主要表现有凝血障碍、血小板减少、非特异性出血等。胃肠疾病共136例(占12.14%)，表现为消化性溃疡、胃肠道出血、呕吐等。血液系统疾病116例(占10.36%)，主要表现有白细胞减少症、粒细胞减少、骨髓抑制等。

2.6 ADR/ADE的处置转归情况 1 120例中转归情况不详共58例，剩余1 062例中，痊愈407例，占38.32%；好转592例，占55.74%；未好转63例，占5.93%。不同处置方式与好转率(包括痊愈和好转)存在显著差异(Fisher精确检验χ2=100.508，P=0.000<0.05)，其中除“未处理”外，其他3种处置方式的好转率无显著差异(χ2=0.843，P=0.656>0.05)，具体见表5。

表5 不同处置方式及其转归

2.7 ADR/ADE潜伏期和恢复期 定义潜伏期为用药开始到发生ADR/ADE的时间，恢复期为干预开始到痊愈/好转所经过的时间，以药品种类分组的潜伏期和恢复期均不符合正态分布(P<0.05)，平均潜伏期为7 d，恢复期为1 d，见表6。不同药品种类间比较采用Kruskal-Wallis H检验，结果显示不同种类药品潜伏期不完全一致(H=285.027，P=0.000<0.05)，不同药品间恢复期也不完全一致(H=189.782，P=0.000<0.05)，差异具有统计学意义。不同处置方式恢复期具有显著差异(H=88.367，P=0.000<0.05)，未处理恢复期最短，仅对症治疗其次(见表6)。

表6 ADR/ADE的潜伏期和恢复期

3 讨论

3.1 报告特点 2020年国家不良反应监测年度报告显示新的和严重的ADR/ADE占同期报告总数的30.20%[6]，而本调查中新的和严重的报告占88.30%，具有警戒信号意义的报告数较多。严重的ADR/ADE以已知的居多，损害情形以“导致其他重要医学事件”为主，按《药品不良反应报告和监测管理办法》定义，该类情形表示如果不进行治疗可能导致死亡、危及生命、永久伤残或器官功能损害、住院或住院时间延长等严重结果[2]。因此医务人员应熟悉已知、常见的ADR/ADE，在发生早期力求准确判断并处理，以减少更严重ADR/ADE的发生。

3.2 人群特点 本报告男性患者偏多，与本省文献报道一致[7]，但与国家不良反应监测年度报告中女性患者占比较高的结果不一致[6]，可能原因为本地区男女比例高于全国平均水平有一定相关[8]。本研究患者体重较为均衡，因此未见到体重与ADR/ADE发生规律之间存在有意义的规律。从年龄来看以老年患者为主，也是严重ADR/ADE发生的主要人群。老年患者生理机能减退，药物代谢缓慢，再加上多数患者伴多种基础疾病，联合用药种类较多，可能还服用保健品，增加药物相互作用的概率。

3.3 用药特点 国家不良反应监测年度报告中口服给药仅占34.40%，通常认为口服给药是相对安全的给药途径，“能口服给药的不选用注射给药”[6]，而我院口服药引起的ADR/ADE占55.71%居首位，严重病例构成比相对静脉滴注途径高。造成偏差的可能原因之一为不良反应自发呈报系统的局限性，医务人员偏向上报某些易于观察的ADR/ADE(可能偏向严重的)，对于症状隐蔽的病例上报较少；原因之二，是近几年全国各地加强了门诊输液的管理，我院也落实了停止门诊输液政策，从而一定程度上降低了输液相关ADR/ADE。从口服用药本身安全性来说，老年患者对药物依从性较差、不规律服药、口服高危药品等原因都可能导致口服不良反应病例数增加。例如，降糖药导致低血糖、低血糖昏迷共123例(占10.98%)，也是造成内分泌系统药物严重病例构成比最高的原因之一；华法林为本报告中最高频的药品，共68例(占6.07%)，以凝血障碍最常见。因此针对老年患者，尤其要遵守从小剂量开始用药，剂型选择上优先选择长效剂型，减少给药次数避免血药浓度波动过大。医师临床工作中应加强对使用华法林患者的评估，对依从性差的老年人谨慎使用华法林[9]。药师也可通过实施用药教育减少相关ADR/ADE的发生[10]。

抗感染药物由于品种多、临床应用广泛、存在滥用情况等原因，导致其ADR/ADE报告数一直居于首位[6]。本报告显示虽然抗感染药物引起的病例数最多，但其严重报告占比较低，一般病例数占比较高，可能是由于医务人员对抗感染药物所致一般ADE/ADE的重视程度较其他种类更高。抗感染药涉及各个器官/系统，导致的肝胆疾病、血液系统疾病、凝血疾病最为常见，多为检验指标异常，具有较容易发现、鉴别等特点，临床医师在诊疗过程中发现后会及时通知药师收集报告。临床医师、药师在治疗中应密切关注使用抗感染药物后相应指标变化，以求早发现早治疗，有效减少严重病例的发生。

3.4 潜伏期和转归 我院所收集ADR/ADE报告较完整，尤其是发生过程描述的3个重要时间，即“发生时间、采取措施时间、终结时间”，为本研究数据的真实性提供有力保障[11]。本报告显示药品潜伏期区间多在3 d至33 d之间，尤以3至7 d最多，最常见的药品为抗感染药物，因该类药物报告数占比较大、疗程多为15 d以内，与本报告数据相符。在使用抗感染药物1 h内应注意观察患者急性不良反应，尤其是IgE介导的如荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛、过敏反应等[12]，治疗全程均需要密切监测检验指标变化，特别是肝损害潜伏期可达1至3个月[13]。潜伏期大于一年的ADR/ADE主要由心血管系统用药、内分泌系统用药等需要长期服用的药品导致，建议长期用药的慢病患者定期复查生化指标，发生药品不良反应时及时调整用药，减少患者药源性疾病的发生。多数患者预后良好，经停药或减量并对症治疗后1至4 d可好转。部分患者因治疗需要未停药仅采取对症治疗，也有一部分患者仅停药或减量处理，没有采取对症处理。上述3种处置方式好转率没有显著差异，从恢复期来看，仅对症治疗恢复期最短，因为这类患者未达到下一次服药周期就已好转，好转与停药无关因此归功于对症治疗，但不能据此认为停药或减量的恢复时间反而较慢，应当根据实际情况选择具体的处置措施。虽然存在少数患者未处理自行好转，好转时间相对有处置患者也更快，但这些好转的患者均属于一般ADR/ADE，而总体好转率较差。建议在发生严重ADR/ADE时，尤其累及全身整体、呼吸系统、循环系统疾病的患者应采取更积极处理，停药或减量并采取包括对症药物治疗、吸氧、补液等措施，以期获得良好预后[14]。

4 结论

通过对我院两年ADR/ADE发生情况的调查分析，了解到严重ADR/ADE常发生于老年患者；降糖药、华法林等高危口服药等引起的严重ADR/ADE需要引起重视；抗菌药物由于涉及各科室而大量使用而ADR/ADE频发。医师应加强对使用这些药物患者的评估、监测，选择合适的剂型和品种，尤其是老年人应给予更多关注，如针对有指征使用华法林的患者，在判断患者依从性较差、出血风险较高的情况下可替换为新型口服抗凝药(NOAC)[9]。临床药师可针对这些患者采取干预，增加患者依从性、避免ADR/ADE发生和病情加重[15-16]。我们还发现已知的ADR/ADE较新的严重，“导致其他重要医学事件”为最常见损害情形，大多数药品潜伏期在3至7 d内，在采取措施后可在数小时至3 d好转，建议医疗机构要加强对医务人员进行ADR/ADE相关理论知识的培训，了解已知的各类药品所引发ADR/ADE的发生特点包括潜伏期、恢复时间，争取在严重ADR/ADE发生时早发现早停药早治疗，避免采取不停药、不治疗，以免ADR/ADE向更严重发展。本研究仅对一家综合医院通过自发呈报系统收集的ADR/ADE进行汇总分析，因此难免造成部分案例漏报、瞒报等情况，也未统计用药后未发生ADR/ADE的人数，因此发生例数并不能完全反应风险的高低，本报告结论也不能代表所有医院的ADR/ADE发生特点和规律，须进一步扩大研究范围，采取跨医院数据进行分析，结合用药频次研究ADR/ADE的发生率，以求更接近ADR/ADE的实际发生情况，为临床用药和监测提供更可靠的依据。