四妙散加减治疗急性痛风性关节炎对凝血指标影响的临床研究

景嵘月，徐蕾，徐长松，徐媚媚，郭亮，陈月月

(南京中医药大学附属南京中医院，江苏 南京 210000)

痛风性关节炎(gouty arthritis,GA)是由于嘌呤类物质代谢障碍引起的一种晶体性关节炎，常以高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)为发病基础。在GA急性发作期，以单关节红肿热痛为主要临床表现，后期痛风石大量沉积引起关节破坏、痛风性肾病等，严重影响患者生活质量。痛风性关节炎属于中医“痹证”“历节”等范畴，急性发作期以湿热蕴结证多见，常以四妙散加减以清热利湿为主。近年来研究指出，GA 急性发作期存在凝血指标的异常，主要表现为纤维蛋白原(fibrinogen，FBG)、D-二聚体(D-dimer，D-D)以及血小板(blood platelet,PLT)的上升。四妙散出自清代张秉成所著《成方便读》，由黄檗、苍术、薏苡仁、牛膝四味组成，其中苍术燥湿健脾，黄檗燥湿清热、解毒泻火，薏苡仁健脾渗湿、清热利水，牛膝补肝肾、强筋骨又逐瘀通经、引血下行，诸药相伍以清热利湿、除痹止痛。临床上主要用于治疗湿热下注所致足膝红肿、筋骨疼痛，尤善用于急性痛风性关节炎之湿热痹阻证。因此，本研究旨在观察四妙散加减治疗在急性痛风性关节炎对凝血指标的影响，分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 于2018 年9月至2020年2月在南京中医药大学附属南京中医院就诊的门诊及住院GA患者中，选取急性发作期湿热蕴结证 32例，分为对照组15例、治疗组17例，另选取GA间歇期患者12例，设为间歇期对照组，3组均为男性，年龄21～67岁，病程0～20年。对照组平均年龄(40.73±11.67)岁，平均病程(6.13±5.91)年，治疗组平均年龄(44.12±12.86)岁，平均病程(5.82±6.01)年，间歇期对照组平均年龄(43.08±12.77)岁，平均病程(5.00±5.44)年。3组患者在年龄、性别、病程方面无统计学差异(P>0.05)。治疗过程中和治疗后均未发生不良反应。

1.2 相关标准

1.2.1 西医诊断标准 按照 1977 年美国风湿病学会(ACR)发布的GA诊断标准[1]。

1.2.2 中医证型标准 按照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》痛风湿热蕴结证的诊断标准[2]：局部关节红肿热痛，发病急骤，病及一个或多个关节，多兼有发热、恶风、口渴、烦闷不安或头痛汗出，小便短黄，舌红苔黄或黄腻，脉弦滑数。

1.2.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准与中医证型标准；②患者签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 ①晚期重度关节炎或关节畸形者；②局部皮肤破损者；③合并消化道溃疡及严重消化系统、造血系统、心脑血管疾病、精神疾病等；④妊娠及哺乳期妇女。

1.2.5 评估标准[3]根据《中药新药临床研究指导原则(2002)》分为临床治愈、显效、有效及无效。总有效率=(临床治愈+显效+有效)/总例数×100%。同时观察有无不良反应,包括是否有皮肤瘙痒、胃肠道反应等。

表1 1977 年美国风湿病学会(ACR)GA诊断标准

表2 《中药新药临床研究指导原则(2002)》疗效评估标准

1.3 方法 3组患者均予低嘌呤饮食，对照组给予依托考昔120 mg·d-1口服、青鹏软膏外用，治疗组在对照组用药基础上加用四妙散加减口服。具体方为：苍术10 g，黄檗6 g，炒薏苡仁15 g，川牛膝15 g，虎杖15 g，萆薢10 g，玉米须30 g，生甘草6 g。连续用药7 d。间歇期对照组无须药物治疗。治疗组、对照组分别在治疗前后检测以及间歇期对照组检测、评估指标：①血常规指标：血小板计数、平均血小板体积、平均血小板分布宽度[平均血小板体积与血小板计数的比值(mean platelet volume to platelet count ratio，MPR)]、平均血小板分布宽度与血小板计数的比值(platelet distribution width to platelet count ratio，PPR)；②凝血指标，包括FBG、D-D；③炎症指标：C-反应蛋白(C-reaction protein，CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)；④肝肾功能；⑤关节肿痛缓解时间。

2 统计分析

所有统计分析均采用SPSS统计软件进行，采用独立样本t检验，数据以均数±标准差表示，以P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

GA急性发作期治疗前，治疗组和对照组相比，在PLT、MPR、FBG、D-D、CRP、ESR无统计学差异(P>0.05)；治疗组和间歇期对照组相比，在PLT、MPR、FBG、D-D、CRP、ESR方面差异有统计学意义(P<0.01)；间歇期对照组和对照组相比，在PLT、MPR、FBG、D-D、CRP、ESR方面有差异有统计学意义(P<0.01)。

表3 GA急性发作期治疗前凝血指标、炎症指标分析

GA急性发作期治疗后，治疗组和对照组在PLT、MPR、FBG差异有统计学意义(P<0.01)，在关节肿痛缓解时间方面差异有统计学意义(P<0.05)，在D-D、CRP、ESR方面差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组和间歇期对照组在PPR、CRP差异有统计学意义(P<0.01)，在PLT、MPR、FBG、D-D、ESR方面差异无统计学意义(P>0.05)；对照组和间歇期对照组在PLT、MPR、PPR、FBG、CRP、ESR差异有统计学意义(P<0.01)，在D-D差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 GA急性发作期治疗后凝血指标、炎症指标、关节肿痛情况分析

本研究中，对照组共15例，其中临床治愈10例，显效4例，有效1例，无效0例；治疗组共17例，其中临床治愈15例，显效2例，有效和无效0例，两组总有效率均为100%。

4 讨论

GA是因嘌呤代谢异常所致尿酸钠盐结晶在关节软组织沉积所引起的以关节炎为主要症状的一种疾病。在急性发作期，关节出现红、肿、热、痛等表现,与中医“痹证”之“湿热蕴结证”相符。传统的痛风急性期和间歇期主要根据患者临床表现及ESR、CRP水平相鉴别，但本病临床表现常常不典型，ESR、CRP水平极易受其他因素影响，致急性发作期和间歇期难以区分，进而影响痛风规范化治疗。

在GA急性发作期[4-5]，血小板可溶性糖蛋白Ⅵ水平升高，提示PLT参与了炎症反应；在炎症通路激活过程中，炎症因子如IL-1α、IL-1β 等诱导促血小板生成素的产生，进一步升高血小板水平，同时炎症因子亦可促使巨核细胞释放更多的血小板。本研究中，GA急性发作期治疗前，治疗组、对照组与间歇期对照组相比，PLT均升高且有统计学差异；同时，本研究中GA急性发作期MPR、PPR低于间歇期，这与此前卢岚等[6]研究结果相符，提示MPR、PPR可作为痛风临床急性期与间歇期的鉴别指标，这对于痛风规范化治疗有重要意义。微血管损伤是GA 的病变基础，血管受损形成血栓，而血栓主要成分为纤维蛋白，FBG水解则产生D-D。本研究证实GA 患者急性发作期FBG和D-D上升明显，提示 GA 急性发作期患者处于高凝状态，而ESR、CRP 等炎症指标亦有不同程度升高，表明凝血指标、炎症指标及本病之间存在相关性，凝血功能异常与GA 活动度有关。

“湿、热、痰、瘀”为GA急性发作期常见病理因素，患者多嗜食肥甘厚腻，久而阻碍脾主运化，或兼外感湿邪，水液代谢失常聚而生痰，湿痰痹阻经脉、血行不畅致瘀，湿痰郁久或瘀血痹阻不通则化热，出现急性期红、肿、热、痛等表现。现代基础研究表明[7-10]，四妙散中苍术、黄檗均有抗炎作用，牛膝有抗炎、扩张下肢血管、调节免疫等作用，薏苡仁具有抗凝血、抗炎等作用。从中药成分-靶点-信号通路网络的研究中发现，槲皮素、山柰酚、汉黄芩素、小檗碱等自由度在本方中最高[11]，其中槲皮素能抑制单钠尿酸盐诱导的机械性痛觉过敏，抑制白细胞募集以及炎症因子如肿瘤坏死因子α、IL-1β的产生，抑制炎症反应[12]；汉黄芩素能抑制诱导型一氧化氮合酶以及环氧合酶-2从而减少NO和前列腺素E2的产生，发挥抗炎作用[13]；山柰酚可抑制黄嘌呤氧化酶活性以降低高尿酸血症小鼠的血尿酸水平[14]；小檗碱可通过抑制NLRP3炎症小体和炎症细胞因子减轻炎症[15]等等。本研究发现，在GA急性发作期治疗后，与对照组相比，加用四妙散加减的治疗组关节肿痛缓解时间更短，表明了此方良好的抑制炎症作用，同时治疗组PLT、MPR、FBG较对照组有统计学差异，证实此方对急性痛风性关节炎凝血指标具有一定的影响作用。

结合本研究结果证实，FBG、D-D、PLT以及MPR、PPR等凝血指标对急性痛风性关节炎有很大提示作用，临床上应加强对 GA 患者凝血指标的关注，治疗时也应兼顾改善患者的高凝状态；四妙散加减有助于降低PLT、MPR、FBG等凝血指标，亦有助于缩短关节肿痛缓解时间，可加强缓解GA急性发作期症状，因此急性痛风性关节炎可辨证选用此方有利于本病的治疗。