Kisspeptin在女性生殖功能及妊娠相关疾病的研究进展

吕思婷 桂文武

摘要：Kisspeptin是近年的研究热点，由kiss1基因编码、表达，其受体KISS1R分布在全身多处器官组织。越来越多的研究表明，kisspeptin系统对人体生殖、内分泌、能量代谢及免疫等方面均有不同程度的影响，尤其在生殖系统的发育、妊娠等方面发挥着重要作用。本文对目前已知的kisspeptin系统对女性生殖相关的影响进行综述。

关键词：Kisspeptin，生殖内分泌，妊娠

【中图分类号】 R714.12 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）04--03

Kisspeptin是由kiss1基因编码、表达的一类神经肽，包括Kisspeptin-54、Kisspeptin-14、Kisspeptin-13、Kisspeptin-10，主要由位于下丘脑弓状核和视前区的kisspeptin神经元产生[1]。以上4种神经肽都具有RF-酰胺信号肽，均可与kisspeptin受体（KISS1R）结合并发挥作用[1]。KISS1R与配体结合后，激活细胞内的磷脂酶C并水解磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸，最终导致细胞内Ca2+储备的调动，实现生物学功能[1]。近年对kisspeptin的研究表明，kisspeptin在生殖内分泌、能量代谢及免疫等方面发挥重要作用，本综述介绍了kisspeptin在女性生殖功能中的作用，著重研究了kisspeptin在妊娠期的表达与调控，讨论了kisspeptin在妊娠相关疾病中的潜在应用价值。

1 kisspeptin在女性生殖功能及能量代谢中的作用

1.1 kisspeptin对女性生殖系统的调控及潜在价值

kisspeptin调节促性腺激素释放激素（GnRH）从GnRH神经元释放以控制生殖轴，促进青春期发育及生殖功能的成熟。有研究在低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）患者中发现KISS1R因突变而缺失或失活，而对GnRH分泌不足的性腺功能减退症患者给予外周kisspeptin-54替代治疗后，观察到生理性性激素分泌的恢复[2]。但另一方面，KISS1R过度活跃的突变则会导致人类中枢性性早熟[2]。Kisspeptin与青春期的启动和女性的生育功能关系密切，中枢kisspeptin神经元是生殖功能的调节中心。

Kisspeptin是下丘脑-垂体-卵巢轴的上游调节因子，其分泌受反馈调节。雌激素与下丘脑弓状核中kisspeptin神经元上的雌激素受体结合，抑制kisspeptin分泌从而减少GnRH的释放;而雌激素对下丘脑视前区中的kisspeptin神经元施加正反馈，使排卵前LH激增。有人因此将kisspeptin用于辅助生殖技术，成功诱导卵子成熟并触发排卵[3]。在此基础上，研究指出在患卵巢过度刺激综合征（OHSS）高风险的女性中使用kisspeptin诱发排卵可降低OHSS发生率[4]。kisspeptin在辅助生殖领域有着巨大的潜能，但目前相关的研究及应用尚少，在将来的研究中需要更多的数据来证实相关用途，并提高其实用性。

1.2 kisspeptin与能量代谢的相互作用

Kisspeptin的受体全身分布，且在内分泌组织中高表达，表明kisspeptin及其受体系统在调节内分泌功能、机体能量的供给方面有着不可忽视的作用。动物实验表明，kisspeptin通过磷脂酶C、MAPK信号通路刺激胰岛素分泌，提示kisspeptin是β细胞功能的调节器，在机体能量供给中起一定的调控作用。在人类中，kisspeptin对胰岛素的分泌有刺激作用，而缺乏则出现肥胖及胰岛素抵抗[5]。反之，营养不良或肥胖也会影响Kiss1系统的功能：在负能量平衡状态下，Kiss1的表达会受到抑制;而肥胖则会引起双重反应，持续超重的情况下，下丘脑Kiss1的表达会在短期内增加，随后会受到抑制[6]。尽管上述研究表明kisspeptin异常会影响体重并导致胰岛素抵抗，但相关机制研究目前有所欠缺，在将来的值得进一步探索，为肥胖和糖尿病提供新的治疗策略。

2 kisspeptin与妊娠期免疫耐受形成及维持正常妊娠密切相关

Kisspeptin在滋养细胞侵袭、胚胎着床、胎盘形成和早期妊娠的调控中发挥着重要作用。胚胎植入离不开免疫耐受的形成，而kisspeptin 可以有效地调节T细胞细胞因子的产生及其分化。研究表明，kisspeptin与胸腺的发育和维持正常功能密切相关[7]，是T细胞调节因子。Kisspeptin与CD4+ T细胞结合后，促进CD4+ T淋巴细胞向适应性调节性T细胞分化，减少外周IL-17的产生。Kisspeptin的上述调节功能有助于妊娠期建立对胎儿抗原的免疫耐受，从而在一定程度上决定妊娠的成败。

在外周器官组织中kisspeptin的分泌以子宫和胎盘为主。在子宫中，Kisspeptin主要由子宫内膜间质细胞表达，并表现出在子宫内膜增生期和分泌早期几乎不表达，而分泌晚期显著表达[8]，这种分泌规律可能是为胚胎着床做准备。妊娠后，kisspeptin主要由滋养细胞产生，先前的研究证实滋养细胞的迁移和侵袭受kisspeptin调控[9]，因此在胚胎植入期，母体血浆kisspeptin浓度能在一定程度上反映与妊娠结局相关的早期发育事件，预测妊娠结局。Calder [10] 等人的动物实验表明，kisspeptin信号通路可能作用于雌二醇下游，刺激子宫LIF的表达，有利于胚胎植入。在接受第二代试管婴儿的女性中，血清kisspeptin水平越低，胚胎植入失败率越高[11]，而取卵日的卵泡液中kisspeptin浓度越高，其妊娠率越高[12]，上述结果表明kisspeptin与正常妊娠密不可分。

3 kisspeptin与流产的相关研究进展

流产（SA）病因复杂，如感染、遗传、解剖结构异常、内分泌异和自身免疫性疾病等，另有部分原因不明[13]。β-hCG作为常规预测手段，部分孕妇在妊娠早期虽然β-hCG上升很好却依旧发生流产。研究表明，影响蜕膜细胞浸润能力的基因占蜕膜组织基因的17.1%[14]。Kisspeptin调节滋养细胞的迁移和侵袭，因此推测kiss1基因也影响蜕膜细胞的浸润，kisspeptin异常与流产可能具有密切相关性。

在人类中，外周kisspeptin浓度在妊娠后较非怀孕女性显著增加。正常妊娠妇女无论是绒毛组织还是血清中Kisspeptin的表达均明显高于SA，且随孕周增大而升高[15]。Chantae Sullivan-Pyke[16]等人的研究表明，孕妇妊娠早期血清中能检测到Kisspeptin，并可区分SA和宫内妊娠，因此kisspeptin是一个对妊娠早期结局具有潜在预测价值的生物标志物。然而，另有一些研究提出，Kisspeptin虽然在滋养层功能和胎盘形成中具有潜在的调节作用，但作为早期妊娠血清标志物的效用尚不清楚，血清kisspeptin在妊娠前后虽有显著变化，但不能区分妊娠早期流产和持续妊娠，在妊娠早期，不同时间kisspeptin浓度对流产的诊断效果都不如β-hcg[17]。

外周kisspeptin浓度对流产患者妊娠早期结局的有一定的预测价值，但仍存在争议。目前多数研究结果支持妊娠前后的血清kisspeptin水平可在一定程度上为女性妊娠早期出现不良結局提供新的参考指标，在今后的临床研究中需要扩大样本量来证实上述观点，需要更多数据来确定参考标准及优化检测成本，以更好地应用于临床工作中。

4 kisspeptin与其他生殖及妊娠相关疾病

妊娠期高血压疾病危害母婴健康。子痫前期（PE）发病率高，发病原因复杂，胎盘是其发病机制的中心。一项meta分析指出，与对照组相比，PE或妊娠期高血压孕妇的循环中kisspeptin水平更低[18]。滋养细胞浸润不良、子宫血管重构不足和胎盘灌注不足被认为是导致PE的关键，而滋养细胞的浸润与kisspeptin的调节密不可分，循环中kisspeptin水平的降低可能是PE发病因素之一，因此循环中kisspeptin可能具有诊断及预测PE的潜能，帮助我们尽早干预，避免不良结局的发生。

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期最常见的并发症，GDM控制欠佳常常导致流产、巨大儿及新生儿低血糖等不良后果。研究表明，与对照组相比，患有GDM的孕妇中kisspeptin水平显著降低[19]。Kisspeptin对β细胞分泌胰岛素有刺激作用，kisspeptin系统的紊乱或许是GDM的发病因素。女性在妊娠期间代谢功能发生改变，胰岛β细胞发生相应的改变以应对母胎对能量的需求，Kisspeptin可能调节了β细胞对妊娠的适应性反应，因此，kisspeptin这种疾病状态下的水平在将来有望为GDM的诊断进一步提供生物标记物及治疗方式。

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性最常见的生殖内分泌疾病之一。研究表明以鹿特丹标准诊断PCOS的患者循环kisspeptin水平较对照组高[20]，该结果提示kisspeptin与PCOS的发生发展有一定的相关性，可能由kisspeptin系统异常与肥胖、胰岛素抵抗相关导致，但具体机制尚不清楚，或许可以期待kisspeptin系统成为治疗PCOS的新靶点。

妊娠早期因胚胎过小无法识别宫内妊娠或宫外妊娠，当异位孕囊长大破裂，常常导致大出血、休克甚至死亡。此前的一项研究称，在宫外孕早期，循环kisspeptin水平表现出显著下调[21]。目前相关研究极少，若将来的研究能证实上述结论并进一步探索，或许能成为早期诊断异位妊娠的无创手段，及早采取治疗措施，防止不良结局的发生。

讨论与展望

Kisspeptin参与机体的代谢及能量供给，更重要的是，下丘脑kisspeptin神经元是女性生殖调节中心，通过调节GnRH的释放以控制青春期的启动及成熟，在女性排卵、妊娠方面起着不可忽视的作用，同时参与机体的代谢及能量供给。因此kisspeptin在女性生殖相关疾病的诊断、治疗及在辅助生殖技术方面有着潜在应用价值。尽管目前已有kisspeptin受体激动剂和拮抗剂相关的动物试验[22]，若今后能用于临床，或许可为上述疾病提供理想的治疗方式，但目前的研究还不能完全揭示kisspeptin在相关疾病中的作用机理，因此在kisspeptin类似物的应用方面应慎行之。此外，kisspeptin的4种神经肽中，kisspeptin-14、kisspeptin-13鲜少提及，对于kisspeptin在人类中的作用研究还任重而道远。

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