营养干预对肥胖、糖尿病机体糖脂代谢和肠道菌群的影响

杨 明, 袁道欢,, 刘全生

(1. 沈阳师范大学 生命科学学院, 沈阳 110034;2. 广东省科学院动物研究所 广东省动物保护与资源利用重点实验室,广东省野生动物保护与利用公共实验室, 广州 510260)

0 引 言

肥胖(obesity)是一种多因素引起的并且能够引起多种并发症的慢性病,现已呈流行趋势,严重危害人体健康[1]。据2020年12月发布的《中国居民营养与慢性病状况报告》,中国成年居民超重或肥胖率已超过50%,肥胖者超过16%。6～17岁的儿童和青少年超重或肥胖率接近20%,6岁以下的儿童达到10%[2]。中国已经成为世界上肥胖和超重人数最多的国家,而且肥胖率和未成年肥胖人数还在不断升高。糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一类以高血糖为主要标志的慢性内分泌疾病[3]。据2019年11月国际糖尿病联盟(IDF)发布的《糖尿病概览》,全世界范围内共有约4.63亿成年糖尿病患者,其中,中国糖尿病患者人数就占到全球患病总数的1/4,目前已高达1.16亿,约为排在第3名的美国患病率的4倍[4]。这个数据和肥胖患病率一样位居世界首位,形势相当严峻。

肥胖、糖尿病都是代谢性疾病,不管对个人健康还是社会公共卫生安全都影响巨大,因而对于肥胖、糖尿病的研究、预防及治疗非常重要。国内外学者对引起肥胖、糖尿病的相关机制及其与糖脂代谢、肠道菌群的相互作用关系进行了大量研究,本文就其中的相互作用关系的研究进展及营养干预对肥胖、糖尿病的作用作一综述。

1 肥 胖

1.1 概 述

肥胖是一种常见的慢性代谢性疾病,是由于过剩营养以脂肪的形式积存于体内产生的,尤其是甘油三酯积存过多而导致的一种病症[5]。国际上通常使用世界卫生组织(WHO)制定的体重指数界限值,即体重指数(BMI,BMI=体重(kg)/身高(m2))在25.0～29.9为超重,大于等于30为肥胖[6]。肥胖不仅影响形态美和活动能力,还会影响消化系统、循环系统和内分泌系统的功能,并且会引发高血压、脂肪肝[7]、二型糖尿病[8]等并发症。肥胖主要是遗传或者饮食等因素导致的,由于机体代谢的改变或食物摄入过多而导致体内脂肪积聚过多,造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏[9]。在饮食对肥胖影响的研究中,糖和脂肪摄入过多的相关研究较多,其次是糖脂代谢紊乱和肠道菌群及其代谢物的调控。

1.2 糖脂代谢

热量摄入大于消耗导致脂肪堆积引起肥胖,归根结底就是糖脂代谢出了问题[10],糖和脂作为人体能量供给主要来源,在生命活动中居于关键地位,二者可相互转换。糖是肝脏合成脂肪的主要原料,糖代谢产物乙酰辅酶A是肝内合成脂肪酸的重要来源。但糖脂代谢如果出现了紊乱会导致肥胖的出现。

在正常情况下,食物中含有一定量的必需氨基酸,可以阻抑脂肪酸的合成,然而当食糖过多或者糖代谢紊乱时则可克服必需氨基酸的阻抑作用而加强脂肪酸的合成,生成大量脂肪从而引起肥胖[11]。反过来,肥胖也可引起多种代谢异常,脂质代谢异常就是其中之一。脂质代谢紊乱表现为摄食过多使脂肪合成的原料增加,棕色脂肪含量减少使能量消耗减少及降脂激素调节失常使脂肪合成增加、降解减少。同时也可由于脂肪动员增加使血中游离脂肪酸、甘油三酯增加,极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白消除减少,对脂类的代谢能力减弱[12-13]。

1.3 肠道菌群

肠道菌群也是肥胖很重要的相互影响因素。人体肠道定植着约1 000种微生物,重达1～2 kg,总数多达1013～1014个,结构复杂,功能多样,是人体代谢的重要参与者,与人体自身基因组共同影响着生理代谢[14]。在长期进化过程中,肠道菌群和宿主与环境之间,形成一个相互依存、相互制约的动态生态系统。

肠道菌群的群落结构如果发生了改变,会引起代谢功能紊乱,进而会引起肥胖等疾病,而患肥胖后也会导致肠道菌群组成改变。Gordon等[15]发现,肥胖基因型(ob/ob)小鼠肠道中拟杆菌门细菌比例较正常小鼠低50%,而属厚壁菌门细菌则更多。Cotillard等[16-17]研究也得出肥胖导致厚壁菌门上升、拟杆菌门下降的相似结论。由此可知,肥胖小鼠厚壁菌门等比例会上升,而拟杆菌门等会下降,且肠道菌群总体多样性亦会减少,当肥胖者体重下降时,其肠道菌群中厚壁菌门比例则与正常个体变得较为相似[18]。反过来,厚壁菌门比例上升、或者拟杆菌门比例下降,也可能会引起肥胖[19]。然而,Kocelak等[20]比较了50个肥胖患者和30个正常人的肠道菌群,发现肥胖患者体内肠道菌群数量增加,但是厚壁菌门和拟杆菌门的比例没有明显增加,该结果与前面的结果有所差异,这可能是由于研究的对象和条件不同所致,因此肠道菌群比例与肥胖的确切关系还需进一步研究来论证。此外,研究表明,益生菌移植对肥胖有明显的改善作用,这可为临床粪便移植、肠道菌群或益生菌移植治疗肥胖提供理论依据[21]。

1.4 营养干预

从能量学的角度看,肥胖与能量收支有关[22-23]。控制能量的摄入,增加能量的消耗,最终达到能量收支平衡,才是减肥的关键。营养干预是控制能量收支的重要方面。营养干预即通过人为手段改变糖类、脂肪和蛋白质的配比,使之更适合机体的营养需要,进而可调节自身糖脂代谢水平以达到合理膳食。

通过营养干预来调节患者的消化代谢可以缓解其症状,甚至达到治疗的目的。而不同食物营养成分对肥胖的影响是不一样的。研究表明,给予肥胖患者低糖、低脂饮食可显著降低体重和改善糖脂代谢紊乱,减少肥胖引起的诸如高血压、高血脂等心血管发病危险因素[24-25],且低糖饮食的减肥作用比低脂饮食的更显著[26]。此外,液态糖比固体糖更易导致肥胖[27],摄入液体糖的肥胖小鼠会造成肝糖原的过量累积,而正常组则不会[28]。高脂高糖饮食会引起肥胖[29-30],而肥胖患者要限制摄入的热量,在满足人体基本需求的同时,限制糖和脂肪的摄入量;总脂肪摄入量占全天摄入热量的30%,总碳水化合物摄入量占全天摄入热量的55%[31]。当然,以上所述都是对于糖脂的研究,均未考虑蛋白质的因素。而蛋白质杠杆假说(protein leverage hypothesis)[32]认为,机体摄食的目的不仅仅为了获取足够的能量,也为了保证足够的蛋白质。因此,如果膳食蛋白含量过低,那么机体为了满足蛋白摄入量就不得不摄入更多的食物,从而导致总能量摄入过量,进而引发超重和肥胖[33-34]。也有不支持蛋白质杠杆假说的研究结果,认为极低膳食蛋白质不会导致食物摄入量增加[35-36]。由此看来,单是考虑控制糖类和脂肪的摄入可能还不够,还需综合研究蛋白质对肥胖者糖脂代谢的影响。此外,营养干预对于肥胖后儿童肠道菌群的改善也有很大作用,可显著提高乳杆菌和双歧杆菌等益生菌的含量。

2 糖尿病

2.1 概 述

糖尿病是一组因胰岛素绝对或相对分泌不足及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低引起蛋白质、脂肪和电解质等一系列代谢紊乱的综合征,可分为一型糖尿病和二型糖尿病等。1999年9月世界卫生组织(WHO)颁布的糖尿病诊断标准是:有多饮、多食、多尿、体重减轻等症状,空腹血浆血糖≥7 mmol·L-1或者餐后2 h血浆血糖≥11.1 mmol·L-1,即可确诊为糖尿病。糖尿病并发症有糖尿病足、糖尿病肾病等100多种,严重危害人体健康[37]。糖尿病的成因与遗传或者饮食等因素有关,而通过对糖尿病患者进行营养干预,可调节糖脂代谢以缓解糖尿病的症状[38]。目前糖尿病的患病率还在以惊人的速度不断上升,已经不能完全靠遗传学来解释,饮食、运动量等环境因素成为研究者关注的又一方向,环境因素的改变也会影响肠道菌群,故研究肠道菌群与糖尿病的关系及合理利用肠道菌群来防控糖尿病也成为其中一个趋势。

2.2 糖脂代谢

在二型糖尿病中,当胰岛素分泌不足时,首先是引起糖代谢障碍。这时葡萄糖在细胞内氧化磷酸化减少,进而导致糖酵解、磷酸戊糖旁路及三羧酸循环减弱,糖原合成减少、分解增多。以上代谢紊乱使肝、肌肉和脂肪组织摄取利用葡萄糖的能力降低,空腹及餐后肝糖输出增加;且葡萄糖异生底物的供给增多及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶活性增强,使肝糖异生增加,也引发空腹及餐后高血糖[39]。糖氧化功能发生故障,机体脂肪分解代谢增强,导致甘油三酯增高,使脂蛋白脂酶活性降低,导致富含甘油三酯的脂蛋白的脂解缺陷,减弱了它的清除作用,同时脂肪分解加强,血游离脂肪酸增多,进入肝脏,促进甘油三酯和极低密度脂蛋白的合成和分泌,导致脂质代谢紊乱[40]。除此之外,为了适应饮食结构的改变,机体的消化道器官形态、小肠消化酶会发生适应性的变化[41-44],这就是适应性调节假说(adaptive modulation hypothesis)[45-46]。这种变化使摄入高糖时消化糖类的蔗糖酶和麦芽糖酶的水平也随之上升,更加加剧糖脂代谢。但也有不同的研究发现高糖对智利八齿鼠和达尔文叶耳鼠的二糖酶没有显著影响[47]。尽管如此,就目前研究进展,不符合“适应性调节假说”的还是个例,该假说还是能很大程度解释消化酶随饮食变化的现象,从而引起糖脂代谢改变。

2.3 肠道菌群

目前研究认为,肠道菌群与糖尿病的产生存在密切关系,肠道菌群失调引起宿主糖脂代谢紊乱,增加机体的能量储存,使机体营养过剩,引起胰岛素抵抗。长期高糖高脂饮食可改变肠道菌群组成,而不同的肠道菌群对糖尿病起着不同作用,例如,粪拟杆菌、变异梭状芽胞杆菌、大肠埃希菌、脱硫弧菌属、加氏乳杆菌、变形链球菌和副流感嗜血杆菌等能促进糖尿病发生,它们主要隶属拟杆菌门;但是梭状芽胞杆菌、直肠真杆菌、罗斯氏菌、疣微菌科和普氏粪杆菌等则具有抗糖尿病作用,这些主要隶属厚壁菌门[48]。引起一型糖尿病的细菌主要是厚壁菌门及拟杆菌门,它们的增加与减少是一型糖尿病发生的关键[49],厚壁菌门菌群比例下降,而拟杆菌门菌群比例上升,都可能会引起糖尿病[50]。还有研究表明,阿克曼菌丰度与糖尿病成负相关[51-52],补充阿克曼菌则可以改善糖尿病症状[53],由此可见,补充益生菌对于防治糖尿病也有很大帮助,精确补充阿克曼菌等益生菌治疗可能达到精准治疗的目的。

2.4 营养干预

对于糖尿病的治疗,除了使用药物治疗、运动疗法之外,营养干预也是一种重要的手段。有研究表明,多糖可调控糖脂代谢,修复胰岛细胞、增加胰岛素敏感性和改善胰岛素抵抗,还可调节肠道菌群[54]。但糖尿病患者不宜过多食用多糖。对于糖尿病患者,膳食营养分配要均衡,低糖饮食是首选[55],碳水化合物供给量占总热量的50%左右,要限制单糖和双糖摄入,且每日脂肪摄入量限制在总热量的30%之内。Visek等[56]比较低糖饮食与正常饮食对糖尿病患者的影响,结果表明低糖饮食可适度降低血糖,另有研究表明低蛋白饮食对糖尿病肾病有缓解作用[57],而对于低糖高蛋白的影响鲜有研究,因而这也是一个研究方向。研究表明高脂饮食会使体内含有更高丰度的厚壁菌门和更低丰度的拟杆菌门,这似乎表明高脂饮食可以逆转糖尿病拟杆菌门升高和厚壁菌门下降的病症,但是只调整这2个菌门的比例可能还不足以治疗糖尿病,还得考虑上面所说的阿克曼菌等益生菌的作用,也需考虑高脂饮食对于糖脂代谢的不良影响,因为纵使高脂饮食可通过调整肠道菌群多样性缓解糖尿病,但也可能引起肥胖或者其他代谢综合征[58]。

3 结 语

综上所述,糖脂代谢紊乱会引起肥胖、糖尿病,其肠道菌群也会发生紊乱;不同营养成分对肥胖和糖尿病的影响存在差异,因此控制三大营养物质的摄入量及比例尤为关键。研究不同营养配比的食谱,对于指导肥胖患者和糖尿病病人的饮食有着理论意义,因为不止正常人需要摄入不同营养成分的饮食,不同轻重病症的患者也是要根据不同需求摄入不同饮食的。此外,一方面,对肥胖的营养干预研究,很多学者都是从控制脂肪摄入或控制固体糖摄入进行的,那么肥胖患者适不适合液体糖的饮食呢?如果饮用的话又该控制多大的摄入量才适宜呢?对于糖尿病,高糖低蛋白和低糖高蛋白饮食分别会对其糖脂代谢和肠道菌群等有什么好的或者不好的影响呢?这些问题都有待深入研究,从而实现营养干预达到精准医疗的目的。另一方面,对肠道菌群及其代谢物的研究也有实用价值,可为临床粪便移植或肠道菌群移植或益生菌移植治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病提供理论依据。