好像“喝奶茶”的疫苗是什么？

薛亮

2  021年11月12日，全球首款可吸入式新冠疫苗在第五届海南国际健康产业博览会亮相，通过10秒雾化、深吸并屏息5秒即可顺利完成一次接种，整个操作流程耗时仅20秒。

这种吸入式疫苗到底是一种什么样的疫苗？2021年7月26日，国际顶级医学杂志期刊《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infectious Diseases）在线发表了由中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院生物工程研究所所长陈薇团队，武汉大学中南医院王行环教授团队与康希诺生物共同研发的雾化吸入重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）（Ad5-nCoV）的I期临床试验结果。结果显示，雾化吸入式疫苗安全性良好，在肌肉注射疫苗后第28天进行吸入式加强免疫可诱导强烈的IgG（免疫球蛋白G）和中和抗体反应。这是全球首个发表的新冠疫苗黏膜免疫临床试验结果，结果令人振奋，也使得吸入式疫苗开始进入大众的视野。此番在海南的全球首次亮相，其被网友评价为“好像喝奶茶”的接种姿势令吸入式疫苗再次成为大众焦点。

开发应用吸入式疫苗可以解决理想疫苗面临的三大问题

既然国内外已经大规模使用肌肉注射式的新冠疫苗，那么为什么要独辟蹊径地开发吸入式疫苗。这还得从理想疫苗所必须解决的三大问题说起。

自从1796年英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）发明世界上首支疫苗——“天花疫苗”以来，200多年里，各种类型的疫苗被开发出来并投入实际使用，为全世界的感染症预防作出了巨大贡献。另一方面，疫苗也存在着种种问题，需要新的疫苗开发方法来彻底解决这些问题。

我们对于疫苗的要求是什么？这是一个在疫苗开发过程中不断被问及的问题。答案或因疫苗对应的感染症、疾患而异，但基本要求是：一为有效性，即疫苗达到了预防、消除或减轻目标感染症或其他疾患发病的最初目的;二为安全性，即疫苗接种后不会诱发不良反应或健康问题，或者能够将副作用抑制到最小程度;三为经济性，即在保持疫苗质量的同时，能够确保疫苗的稳定供应，并且以人人都能承担的低廉价格提供接种。迄今为止投入实际应用的疫苗都是想方设法在尽可能满足上述条件的前提下开发的，由于并不存在完美无缺的疫苗，因此疫苗的开发都是在解决问题的过程中不断前进发展的。

首先，从有效性来看，吸入式疫苗采用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，通过吸入方式进入呼吸道和肺部，从而激发黏膜免疫;而通常肌肉注射的疫苗只能诱导体液免疫和细胞免疫。陈薇院士团队所领衔开发的研究结果表明，雾化吸入的Ad5-nCoV耐受性良好;且两剂Ad5-nCoV雾化吸入引起中和抗体反应与肌肉注射一剂疫苗产生的中和抗体滴度相似;在第一次肌肉注射后28天，通过雾化吸入疫苗作为加强免疫可诱导强烈的IgG抗体及中和抗体反应。

其次，从安全性来看，吸入式疫苗无须皮下注射，仅需要通过鼻腔吸入较低的剂量就能够完成疫苗接种，不会出现以往诸如胳膊酸痛、肿胀等不良反应，可以大大提高民众接种疫苗的意愿。

最后，从经济性来看，吸入式疫苗的使用剂量很低，仅约为同种肌肉注射式疫苗劑量的五分之一，相当于大幅度提高了疫苗的产量。此外，接种过程无须使用注射器，可以有效解决医疗废弃物处理等问题。

吸入式疫苗的创新接种方法已在流感疫苗领域实际应用

皮下注射和肌肉注射是过去最常用的疫苗接种方法，日常生活中所遇到的大多数疫苗都是通过注射器进行皮下或肌肉注射接种的。然而这种接种方法伴随着疼痛和不快，尤其会给婴幼儿带来巨大压力。此外，还会产生一些生物安全管理相关问题，诸如由注射器造成的二次感染风险，以及使用过的注射器等医疗废弃物的处理。

另一方面，随着免疫学研究的不断进展，实验证明疫苗接种方法和路径不同，有效性的强弱也不尽相同。吸入式疫苗作为一类创新接种方法的新型疫苗正在走入我们的生活。按接种方法分类，吸入式疫苗属于经鼻黏膜接种型疫苗。例如，流感病毒一般通过人类咽部和呼吸道黏膜感染发病，因此流感疫苗经鼻接种比皮下接种能诱导出更强的针对流感病毒的黏膜免疫应答，从而实现更好的预防效果。在考虑开发新疫苗时，不仅要选择疫苗抗原，而且要考虑疫苗抗原的接种途径，这一点非常重要。

如上所述，黏膜接种作为皮下接种的一种新的替代方法正在引起医学界的关注。尽管医学界早就开始采用口服方法接种脊髓灰质炎减毒活疫苗和轮状病毒疫苗，但并没有积极引入到其他疫苗的接种。其原因是，在黏膜表层，由于pH环境和消化酶的存在，疫苗抗原在被抗原呈递细胞识别之前就已被降解，因此无法诱导有效的保护作用。然而，最近黏膜免疫学研究的快速进展表明：第一，将疫苗抗原接种到黏膜组织中，可诱导抗原在黏膜特异性淋巴结（如肠道相关淋巴组织和腭扁桃体淋巴组织）中呈现，并产生黏膜组织特异性免疫应答;第二，此时通过体液性免疫应答所产生的抗体主要为分泌型IgA（免疫球蛋白A）。IgA抗体与IgG抗体不同，以二聚体以上的多聚体形式存在，根据黏膜接种型流感疫苗研究者的报告，IgA抗体对流感病毒的抗原突变体具有交叉保护作用。流感病毒在自然界中不仅能经常发生抗原性漂移，而且能发生同型毒株间基因片段的重配，形成了流感疫苗的时效性。这一重要发现对于研制具有交叉保护能力的流感疫苗至关重要。因此，人们越来越需要研制黏膜接种型疫苗作为预防各种感染症的措施，如流感、人类呼吸道合胞病毒感染症、诺如病毒感染症等，这些疾病最初发病的主要部位均在呼吸器官、消化器官和泌尿器官的黏膜。

黏膜接种的方法除了口服接种诱导肠道相关淋巴组织吸收抗原之外，还包括通过鼻腔喷雾或鼻腔滴注（经鼻接种），以及舌下接种等，诱导腭扁桃体组织吸收抗原。事实上，已被批准在欧美广泛使用的新型流感减毒活疫苗FluMist（R）Quadrivalent（美国Medlmmune生产）就是通过喷雾经鼻接种的。在印度，由印度血清研究所（Serum Institute of India）生产的鼻喷式流感减毒活疫苗Nasovac（R）也在国际上得到了承认。在日本，以国立感染症研究所和大阪大学微生物病研究所为中心对经鼻接种型灭活流感疫苗预防流感的有效性和安全性进行了临床试验，正在向日本国家申请实际应用。

在今年我国国内批准的流感疫苗中，也首次出现了通过鼻喷接种的流感减毒活疫苗，为长春百克生物科技股份公司生产的三价减毒活疫苗。值得注意的是，目前国内批准的鼻喷流感疫苗适用人群仅为3—17岁。

“吸入式新冠疫苗”研发的最新进展

我国国内除了陈薇院士所领衔的团队获得国家药品监督管理局批准扩大临床试验的批件，正在申请紧急使用吸入式新冠疫苗外，近日由厦门大学夏宁邵教授团队牵头研发的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗也通过了国家药品监督管理局的应急审批，获准开展临床试验，标志着我国五条技术路线应急研发的新冠疫苗都已进入临床试验阶段。鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗Ⅰ期临床试验已于9月1日在江苏省东台市正式启动。鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗是在双重减毒的流感病毒载体内，插入新冠病毒刺突蛋白基因片段，研发成的活病毒载体疫苗。

在我国香港地区，自2020年4月至2021年9月，食卫局和医疗卫生研究基金已批出3轮拨款，共计5.13亿港元，支持大学进行67项针对新冠肺炎的医学研究项目，其中包括资助香港大学医学院微生物学系研发一款鼻喷式新冠疫苗“卫活苗TM一号”，目前已完成Ⅰ期临床试验。

在美国，阿拉巴马大学伯明翰分校微生物学系主任Frances Lund正在与生物技术公司Altimmune合作开发能够实现自我接种的鼻喷式新冠疫苗。

除了治疗新冠肺炎疾病，我国慢性呼吸道疾病患者对吸入制剂需求巨大，随着吸入式制剂药械组合技术逐步革新，中国吸入制剂的研发能力需要进一步提升和增强。希望在不久的将来，会开发出更多简便、高效、多样的理想疫苗。

（作者系上海图书馆〈上海科学技术情报研究所〉副研究员）

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