利那洛肽治疗CIBS的疗效及对白介素-37的影响

张菊梅 兰菲 黄大强 杨杰

肠易激综合症(IBS)是临床上较常见的功能性胃肠疾病，临床症状主要为腹胀，腹痛，伴有排便习+惯和粪便形状改变[1,2]。便秘型IBS (CIBS)是IBS亚型之一，可与慢性功能性便秘相互转化，具有排便困难、大便干结、排便不尽感、排便时间延长等便秘的症状[3]。相对于腹泻型IBS，CIBS的治疗方法较少、疗效更差，治疗更困难，开发应用新的药物是提升其疗效的有力途径之一。利那洛肽是针对CIBS的新药，2019年中国国家药品监督管理局正式批准在中国上市。作为医患一种全新治疗选择，其临床研究较少，尚需更多的临床实践的检验[4,5]。本研究拟对CIBS患者应用利那洛肽进行治疗，观察疗效及对白介素-37(IL-37)的影响，并初步阐明其可能的疗效机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年10月至2020年4月在贵州医科大学附属医院和贵阳市第二人民医院消化内科治疗的CIBS患者100例。根据治疗方案分为观察组(n=52)和对照组(n=48)，2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究符合赫尔辛基宣言的要求，并通过本院学术委员会批准，入选病例取得患者和家属同意并签署相关知情同意书。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准[6]：(1)诊断符合罗马Ⅳ标准；(2)年龄>18岁；(3)无精神疾病史；(4)依从性好，能配合治疗；(5)患者及家属知情同意。排除标准：(1)入院前1个月有皮质激素、非甾体类抗炎药、促动力药等服用史；(2)有消化道手术史；(3)合并有心脑血管疾病、血液系统疾病、肝肾功能障碍、恶性肿瘤等其他严重疾病。

1.3 治疗方法 治疗组给予利那洛肽胶囊(almac pharma services limited，H20140962)290 μg餐前30 min，1次/d,对照组给予马来酸曲美布汀(浙江欧力康制药)0.1 g，3次/d，乳果糖(利动 北京韩美药品有限公司)30 ml早餐前30 min，3次/d,2组疗程均为 4 周，在服药前后2周评价治疗效果。患者均在服药前后检查血常规，尿常规，大便常规，肝肾功能，心电图，观察患者不良反应。

1.4 检测方法 IL-37的测定方法：患者入院后采集3～5 ml空腹肘静脉血，2 500 r/min离心10 min后分离血清，通过酶联免疫吸附(试剂盒购自北京原子能公司)进行测定。

1.5 症状判断 对患者餐后胀满、早饱、上腹部疼痛、腹胀、大便性状、大便次数等进行评分，其中餐后胀满、早饱、上腹部疼痛、腹胀评分范围0～3分，0分为无症状，1分为轻度、2分为中度、3分为重度，大便性状：0分为非硬便，1分有硬便，2分有硬结，大便次数：0分为<3 d 1次，1分为3 d 1次，2分为4～5 d 1次，3分为>5 d 1次。总分为17分，分数越高，则患者症状越严重。见表2。

表2 症状评分表

1.6 疗效标准 (1)显效为治疗后症状评分较治疗前下降>80%；(2)有效为治疗后症状评分较治疗前下降30%～79%；(3)无效为症状评分较治疗前下降<30%。治疗总有效=显效+有效。

2 结果

2.1 2组治疗前后症状评分比较 观察组和对照组治疗后症状评分较治疗前降低(P<0.05)；观察组治疗后症状评分低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后症状评分比较 分,

2.2 2组治疗前后腹痛VAS评分比较 观察组和对照组治疗后VAS评分较治疗前降低(P<0.05)；观察组治疗后腹痛VAS评分低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后VAS评分比较 分,

2.3 2组治疗前后IL-37比较 观察组和对照组治疗后IL-37较治疗前升高(P<0.05)；观察组治疗后IL-37为(570.12±60.10)ng/ml，明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后IL-37指标比较

2.4 2组治疗疗效比较 观察组治疗总有效率为90.38%，与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组治疗疗效比较 例(%)

2.5 2组患者治疗满意率比较 观察组患者治疗满意率为92.31%，明显高于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 2组患者治疗满意率比较 例(%)

2.6 2组不良反应比较 观察组发生轻微腹泻3例，皮疹2例，不良反应发生率为9.62%，对照组发生轻微腹泻4例，皮疹3例，头晕2例，不良反应发生率为18.75%，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.730，P=0.188)。

3 讨论

CIBS是临床上常见的功能性胃肠疾病(FGID)，该病机制与感染后的胃排空延迟和高敏感性过敏有关[6]。Rome Ⅲ标准中FGID的分类系统基于“定型”症状群，因此容易引起各种类型的FGID之间的重叠[7]。中医研究表明，CIBS的病因是气虚，肝郁和脾脏[8]。目前，用于CIBS的临床治疗药物包括胃肠道解痉药，胃肠道运动相关药物，精神药物等马来酸曲美布汀是一种整体胃肠道运动调节药物，可以兴奋或抑制胃肠道运动，使异常胃肠道运动恢复到正常节律[9]。其通过抑制细胞膜上的钾离子通道来增加平滑肌的兴奋性，产生去极化作用[10]。马来酸曲美布汀还对平滑肌神经元受体具有双向调节作用，上消化道和下消化道的运动可以通过不同的动作目标进行调整，以产生协调的运动，被广泛用于CIBS的治疗[11]。利那洛肽，一种用于治疗IBS的新开发药物。包含14个氨基酸残基的鸟苷酸环化C(GC-C)激动剂。在动物中，利那洛肽肽减少内脏疼痛的机制是由细胞外cGMP引起的疼痛感觉神经活性增加介导的，在临床试验中，利那洛肽可改善患有IBS的患者的肠和腹部症状[12]。食品和药物管理局(FDA)已证明该症状有效，并已被批准用于治疗成人IBS[13]。

本次研究结果显示，两种治疗方法治疗后患者症状评分均显著降低，利那洛肽治疗后症状评分明显低于马来酸曲美布汀加乳果糖治疗患者。说明两种药物均具有较好的治疗效果，利那洛肽效果更好。由于利那洛肽可增加CIBS患者的直肠乙状结肠张力并促进结肠运动，因此对IBS患者具有潜在的治疗作用。

IL-37是一种新发现的白介素，可介导免疫炎性反应，并在许多炎性反应和免疫疾病中起重要作用[14]。IL-37在过敏性鼻炎，哮喘患者中有明显治疗效应，并且研究发现其异构体IL-37b在糖苷酸钠诱导结肠炎小鼠中可以增强间质肝细胞的治疗效应说明其有抑制肠道炎性反应的作用[15]，本研究中观察组治疗后IL-37明显高于对照组。这证实了利那洛肽更有助于患者胃肠功能恢复，免疫能力增强。分析原因是利那洛肽与肠道GC-C结合使用可导致细胞内外cGMP含量增加，增加的细胞内cGMP可以增加肠液的分泌，可以加速蠕动和管道排空，缓解CIBS患者肠道炎性反应。

两种治疗法不良反应主要有轻微腹泻和皮疹，无严重不良反应，安全性较高，因为马来酸曲美布汀和利那洛肽难以穿过血脑屏障，对中枢神经系统和心血管系统的副作用较小[16,17]。但是，利那洛肽可以通过增加细胞外cGMP的含量来降低神经的敏感性，从而减轻脑束疼痛，可能是心理评分较高的原因之一。

综上所述，利那洛肽治疗CIBS有较好的疗效，能明显改善患者IL-37，值得临床推广应用。