恩格列净联合胰岛素强化治疗对老年2型糖尿病患者血糖控制、抗氧化能力及胰岛素用量的影响

许志伟，孙亚杰

（河南中医药大学第五临床医学院／河南中医药大学人民医院／郑州人民医院 全科医学科，河南 郑州 450053）

近年来，糖尿病的发病率随着人口老龄化逐渐上升。2013年全国调查显示，2型糖尿病发病率达10.4%［1－2］。糖尿病患者多表现为空腹血糖或糖化血红蛋白超过正常范围。《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见》指出，短期胰岛素强化治疗可改善血糖水平［3］，但是2型糖尿病患者多伴有胰岛素抵抗，临床多建议胰岛素联合其他降糖药物治疗［4］。恩格列净可通过特异性抑制SGLTS2活性，减少肾对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖排泄量，达到降糖效果［5－6］。基于此，本研究旨在探讨恩格列净联合胰岛素强化治疗对老年2型糖尿病患者血糖控制、抗氧化能力及胰岛素用量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月至2020年12月郑州人民医院收治的90例老年糖尿病患者作为研究对象，按照随机数表法分为基础组（45例）和联合组（45例）。基础组患者男22例，女23例；年龄60～75（67.47±7.05）岁；病程1～10（6.12±1.57）个月；高脂血症15例，高血压15例，糖尿病家族史5例；体质量指数22.08～27.52（24.83±2.64）kg·m－2。联合组患者男25例，女20例；年龄60～78（67.36±7.12）岁；病程1～12（6.57±1.63）个月；高脂血症18例，高血压13例，糖尿病家族史7例；体质量指数22.02～27.78（24.71±2.52）kg·m－2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经郑州人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 （1）经血清学等检查符合2017年《中国2型糖尿病防治指南》［7］中2型糖尿病相关诊断标准；（2）知晓本研究内容并自愿签署知情同意书；（3）依从性好，能够坚持监测血糖。

1.2.2 排除标准 （1）继发性糖尿病及1型糖尿病；（2）合并心、脑血管疾病或肝、肾功能不全；（3）患有消化系统疾病。

1.3 治疗方法 （1）两组患者均接受糖尿病健康宣教，运动结合饮食指导。（2）基础组患者接受胰岛素强化治疗。盐酸二甲双胍片（长春长庆药业集团有限公司，国药准字H22020483）口服，每日3次，每次0.5 g。全天胰岛素初始剂量为0.4～0.5 IU·kg－1，地特胰岛素（丹麦诺和诺德公司，国药准字J20140107）占全天总量的40% ～60%，其他部分分别于三餐前注射门冬胰岛素（丹麦诺和诺德公司，国药准字S20100049）（每次注射1／3量）。（3）联合组患者在对照组的基础上加用恩格列净（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆Co.KG，注册证号H20170351）口服，每日1次，每次10mg。两组患者均治疗24周，治疗期间监测睡前血糖、空腹血糖、三餐前血糖、餐后2 h血糖，并根据空腹血糖调整地特胰岛素剂量，餐后血糖调整门冬胰岛素剂量，直至血糖达标。

1.4 观察指标 （1）氧化应激水平。抽取患者空腹静脉血3 mL，分离血清，以化学扩增法检测丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，以比色法检测血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，以酶联免疫吸附法检测谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH－Px）水平。（2）血糖水平。抽取患者空腹静脉血3 mL，分离血清，以贝克曼库尔特公司生产的全自动生化分析仪（型号Synchron Lx20），通过葡萄糖氧化酶法检测患者餐后2 h血糖和空腹血糖水平；以免疫比浊法（西门子DCA Vantage 2000）检测糖化血红蛋白水平。治疗期间监测血糖使用三诺血糖仪。（3）每日胰岛素用量及血糖达标时间。记录患者血糖达标时间及每日胰岛素用量，其中血糖达标以餐后2 h血糖、空腹血糖均达标为准（餐后2 h血糖＜10.0 mmol·L－1，空腹血糖为4.4～7.0 mmol·L－1。（4）空腹C肽、餐后2 h C肽水平。抽取患者空腹静脉血3 mL，以放射免疫法检测空腹C肽、餐后2 h C肽水平。

1.5 统计学方法 使用SPSS 22.0统计软件处理数据。计量资料使用均数±标准差（±s）表示，组内及组间比较采用t检验；多组间差异比较采用重复测量方差分析，进一步两两比较采用SNK－q检验；计数资料以频数（n）和百分比（%）表示，采用χ2检验比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 氧化应激水平 重复测量方差分析显示，血清MDA、SOD、ROS、GSH－Px水平组间效应、时间效应及交互效应比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前两组氧化应激水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周、治疗24周，两组血清MDA、ROS水平随时间延长而降低，且联合组水平低于同期基础组（P＜0.05）；治疗12周、治疗24周，血清SOD、GSHPx水平随时间延长而升高，且联合组SOD、GSH－Px水平高于同期基础组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组MDA、SOD、ROS、GSH－Px水平比较（±s）

表1 两组MDA、SOD、ROS、GSH－Px水平比较（±s）

注：与治疗前比较，a P＜0.05；与治疗12周相比，b P＜0.05；与联合组相比，c P＜0.05；MDA为丙二醛；SOD为超氧化物歧化酶；ROS为活性氧；GSH－Px谷胱甘肽过氧化物酶。

组别 例数 MDA／（μmol·L－1）SOD／（IU·mL－1）治疗前 治疗12周 治疗24周治疗前 治疗12周 治疗24周基础组 45 7.81±1.61 7.15±1.34ac 6.23±0.95abc 25.12±2.21 29.14±2.75ac 32.78±3.25 abc联合组 45 8.02±1.67 6.42±1.15a 4.67±0.78ab 24.78±2.11 36.79±3.11a 50.31±4.26ab F时间／组间／交互 82.136／19.443／10.577 672.792／502.274／195.688 P时间／组间／交互 ＜0.001／＜0.001／＜0.001 ＜0.001／＜0.001／＜0.001组别 例数 ROS／（μmol·L－1）治疗前 治疗12周 治疗24周GSH－Px／（g·L－1）治疗前 治疗12周 治疗24周基础组 45 643.78±56.79 611.74±46.37ac 486.32±35.74abc 7.21±1.51 7.95±1.62c 8.65±1.76 ac联合组 45 647.23±56.23 561.26±41.53a 411.78±30.57ab 7.26±1.59 8.79±1.84a 10.57±2.15ab F时间／组间／交互 439.900／53.318／17.262 41.103／19.167／6.41 7 P时间／组间／交互 ＜0.001／＜0.001／＜0.001 ＜0.001／＜0.001／＜0.00 1

2.2 血糖水平 重复测量方差分析显示，餐后2 h血糖、空腹血糖、糖化血红蛋白水平组间效应、时间效应及交互效应比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗12周、治疗24周餐后2 h血糖、空腹血糖、糖化血红蛋白水平均低于治疗前，且治疗24周联合组水平低于基础组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血糖水平比较（±s）

表2 两组血糖水平比较（±s）

注：与治疗前比较，a P＜0.05；与治疗12周比较，b P＜0.05；与联合组比较，c P＜0.05。

组别 例数 餐后2 h血糖／（mmol·L－1）空腹血糖／（mmol·L－1）糖化血红蛋白治疗前 治疗12周 治疗24周治疗前 治疗12周 治疗24周／%治疗前 治疗12周 治疗24周基础组 45 16.23±2.21 12.31±1.89a 8.35±1.46abc 10.11±1.61 8.96±1.45a 7.42±1.21abc 11.62±1.51 9.24±1.32a 8.26±1.17 abc联合组 45 15.78±2.11 10.26±1.67a 7.14±1.32ab 10.21±1.67 7.79±1.31a 6.56±1.01ab 11.78±1.56 8.67±1.15a 7.01±0.95ab F时间／组间／交互 473.828／31.648／4.418 116.726／14.346／5.06 231.060／12.339／6.679 P时间／组间／交互 ＜0.001／＜0.001／0.013 ＜0.001／＜0.001／0.006 ＜6 0.001／＜0.001／0.002

2.3 每日胰岛素用量及血糖达标时间 联合组每日胰岛素用量低于基础组，血糖达标时间短于基础组（P＜0.05）。见表3。

表3 每日胰岛素用量及血糖达标时间（±s）

表3 每日胰岛素用量及血糖达标时间（±s）

组别 例数 每日胰岛素用量／（U·kg－1） 血糖达标时间／d基础组45 42.67±5.23 8.69±1.78联合组 45 36.52±4.15 6.78±1.54 t 6.179 5.444 P ＜0.001 ＜0.001

2.4 空腹C肽、餐后2 h C肽水平 重复测量方差分析显示，血清空腹C肽组间效应及时间效应、餐后2 h C肽时间效应及交互效应比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗12、24周，两组空腹C肽、餐后2 h C肽水平较治疗前升高，且治疗24周联合组水平高于基础组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组空腹C肽、餐后2 h C肽水平比较（±s，μg·L－1）

表4 两组空腹C肽、餐后2 h C肽水平比较（±s，μg·L－1）

注：与治疗前比较，a P＜0.05；与治疗12周相比，b P＜0.05；与联合组相比，c P＜0.05。

空腹C肽餐后2 h C肽组别 例数治疗前 治疗12周 治疗24周治疗前 治疗12周 治疗24周基础组 45 2.07±0.29 2.25±0.34ac 2.41±0.41ac 3.62±0.38 3.86±0.41ac 4.05±0.51 ac联合组 45 2.05±0.22 2.41±0.41a 2.61±0.47ab 3.56±0.32 4.06±0.47a 4.29±0.56a F时间／组间／交互34.404／6.461／2.303 45.076／0.083／5.642 P时间／组间／交互＜0.001／0.012／0.102 ＜0.001／0.774／0.004

3 讨论

糖尿病患者早期可通过控制运动及饮食降低血糖水平，随着病情进展，需接受降糖药联合胰岛素治疗［8－9］。2型糖尿病患者存在严重的胰岛细胞衰竭及胰岛素抵抗，常规降糖药物控制血糖效果不佳［10］。胰岛素强化治疗为目前控制血糖的重要方法，可改善胰岛β细胞功能，有效减轻高糖毒性，快速控制血糖水平，延缓病情进展［11－12］。恩格列净为高选择性SGLT2抑制剂，属于新型降糖药物，对SGLT2的半抑制浓度低，主要通过促进尿糖排泄降低血糖水平［10，13］。刘天碧等［14］研究显示，恩格列净可有效降低糖尿病患者血糖水平。

本研究结果显示，治疗前、治疗12周、治疗24周，两组患者餐后2 h血糖、空腹血糖、糖化血红蛋白水平依次降低，且联合组水平低于基础组。此外，联合组每日胰岛素用量及血糖达标时间低于基础组，提示恩格列净联合胰岛素强化治疗可有效控制患者血糖水平，减少胰岛素用量。以上结果与纪立农等［15］的研究结果基本一致，原因可能为恩格列净具有独特的降糖机制，不依赖胰岛素分泌，与胰岛素联用可进一步提高降糖效果。另外，C肽由胰岛β细胞分泌，其代谢清除率较低，更能够准确评估胰岛β细胞功能［16］。本研究结果显示，治疗前、治疗12周、治疗24周，两组空腹C肽、餐后2 h C肽水平均依次升高，治疗12周、治疗24周联合组上述指标均明显高于基础组，提示恩格列净联合胰岛素强化治疗可有效提高C肽水平，可能是因为恩格列净联合胰岛素强化治疗可通过缓解高糖毒性，提高胰升血糖素样肽－1水平，继而对胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能起一定的改善作用。

正常人体内抗氧化与氧化保持动态平衡，2型糖尿病患者氧化应激明显，氧化与抗氧化能力失衡。GSH－Px、MDA、SOD、ROS为临床评估氧化应激水平的常用指标，MDA为氧自由基，作用于磷脂膜不饱和脂肪酸反应的产物，能够反映氧自由基损伤程度，糖尿病发生时其水平明显升高；SOD能够抵抗自由基损伤；GSH－Px能够将体内的自由基清除，抗氧化应激，保护血管内皮［17］，而ROS可由升高的血糖刺激机体产生，促进细胞凋亡，诱导基底膜损伤，损害肾小球滤过功能，2型糖尿病发生时其水平明显升高［18］。本研究结果显示，治疗前、治疗12周、治疗24周，两组血清MDA、ROS水平依次降低，血清SOD水平依次升高，且治疗12周、治疗24周，联合组血清MDA、ROS水平低于基础组，SOD、GSH－Px水平高于基础组。说明恩格列净联合胰岛素强化可有效调节患者氧化应激能力。原因可能是恩格列净联合胰岛素强化治疗通过有效控制血糖水平，清除自由基，改善患者临床症状，进而达到调节氧化应激水平的目的。

综上所述，恩格列净联合胰岛素强化治疗可有效控制老年2型糖尿病患者血糖水平，提高抗氧化能力，减少胰岛素用量，改善β细胞功能。但是本研究为开放性随机研究，某些偏差无法排除，可能影响研究结果，还需在以后研究中进一步完善。