重度子痫前期孕妇血清胎盘生长因子、同型半胱氨酸的表达与胎儿生长受限的关系

杨蕾，刘传娜，付文君

（郑州大学第一附属医院 产科，河南 郑州 450052）

重度子痫前期（preeclampsia，PE）是发生率较高的一种妊娠期高血压疾病，其发病早，常伴有严重高血压、视觉障碍、头痛等临床症状，影响胎儿生长发育，严重威胁母体安全［1］。胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）也称胎盘功能不良综合征，是指胎儿在子宫内生长发育阶段受各种因素导致的宫内生长受到限制，是围生儿死亡的第二大原因［2］。妊娠合并症中，PE是引起FGR的主要因素［3］。研究发现，血清中细胞因子水平的变化与妊娠期疾病的病情进展过程密切相关［4］。为探讨重度PE合并FGR患者外周血血清胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）表达水平与FGR的关系，特做此研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年10月至2021年5月郑州大学第一附属医院产科收治的186例重度PE孕妇的临床资料，年龄20～42（31.76±4.10）岁；孕周36～42（38.21±1.44）周。

1.2 纳入标准 （1）符合重度PE相关诊断标准［5］；（2）年龄20～42岁；（3）无自身免疫性疾病；（4）未经特殊药物治疗；（5）自然妊娠。

1.3 排除标准 （1）近期感染；（2）多胎；（3）经生殖助孕技术妊娠；（4）伴有原发性高血压或原发性糖尿病；（5）合并肝疾病、慢性心血管疾病等；（6）临床资料不全。

1.4 血清PLGF、Hcy检测方法 于患者入院后取其空腹静脉血6 mL，调整转速为3 000 r·min－1离心分离，得血清，将获取血清放置－80℃冷冻箱待检，采用酶标抗体法及相关试剂盒检测血清PLGF、Hcy水平，均严格按照试剂盒操作说明书进行检测，试剂盒均由北京新生物医学科技有限公司提供。

1.5 收集资料 孕妇基本资料：收集纳入患者年龄、孕周、初产妇（是、否）、剖宫产史（有、无）、正规产检（是、否）、孕期体质量增长过高（有、无）、甲状腺疾病（有、无）、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）（有、无）、蛋白尿（有、无）、贫血（有、无）、羊水过少（有、无）、胎盘异常（有、无）、产后出血（有、无）、PLGF、Hcy。其中GDM诊断标准依据《妇产科学》，未被诊断为孕前糖尿病或妊娠糖尿病的妇女，在妊娠24～28周及28周后首次就诊时行75 g糖耐量试验：空腹及服糖后1、2 h的血糖值分别低于5.1、10.0、8.5 mmol·L－1，任何一个时间点血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。伴危险因素的孕妇，空腹血糖≥5.1 mmol·L－1即诊断为GDM。妊娠期甲状腺功能减退：血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）＞妊娠期特异性参考范围上限，血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）＜妊娠期参考范围下限，或在不能得到TSH妊娠期特异性参考范围的情况下，参考范围上限认定为普通人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值，或者4.0 m IU·L－1。羊水过少：孕妇妊娠晚期羊水量＜300 mL，B超诊断标准为羊水指数≤5 cm，或最大羊水池深度≤2 cm即可判定为羊水过少。胎盘异常：孕妇出现前置胎盘、胎盘早剥或胎盘植入等均判定为胎盘异常。产后出血：胎儿娩出后24 h内，阴道分娩者出血量≥500 mL，剖宫产≥1 000 mL。体质量增长过高：根据孕前不同体质量指数（body mass index，BMI）：BMI＜18.5 kg·m－2，18.5～24.9 kg·m－2，24.9～30 kg·m－2，＞30 kg·m－2，孕期总增重范围分别为12.5～18 kg，11.5～16 kg，7～11.5 kg，5～9 kg，超过此范围为体质量增长过高。资料收集整理人员均进行相关培训，合格后参与资料收集。

1.6 FGR诊断标准 孕38周后，胎儿出生体质量低于2 500 g、或胎儿体质量低于其孕龄应有的正常体质量标准（第10百分位数以下）、或低于其孕龄应有平均体质量的2个标准差，符合上述条件其中1条可诊断为FGR［6］。根据诊断结果将纳入患者分为研究组和对照组，研究组为FGR患者，对照组为无FGR患者。

1.7 统计学方法 数据采用SPSS 25.0软件进行分析处理。计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用样本t检验；计数资料用频数和率（%）表示，采用χ2检验。以是否发生FGR为因变量，其他因素为自变量，行logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 重度PE患者发生FGR的单因素分析 研究组羊水过少孕妇占比及血清Hcy水平高于对照组，血清PLGF水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组年龄、孕周、初产妇、孕期体质量增长过高、GDM、贫血、胎盘异常等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 重度PE患者发生FGR的单因素分析

2.2 重度PE患者发生FGR的多因素logistic回归分析 以FGR是否发生为因变量，是否伴羊水过少、PLGF和Hcy水平为自变量，根据表2进行赋值。将上述自变量和因变量纳入logistic回归模型中，结果显示羊水过少、Hcy为重度PE患者发生FGR的危险性因素，PLGF为保护性因素（P＜0.05）。见表3。

表2 赋值方法

表3 重度PE患者发生FGR的多因素logistic回归分析

3 讨论

重度PE是妊娠期特有的疾病，患者主要病理表现为全身小血管痉挛，肾血流量降低，肾小球基膜损伤，导致尿蛋白发生，该期围生儿死亡率是其他妊娠疾病的4倍以上［7］。早发型PE以抽搐、消化系统症状、头痛等为临床表现，常伴有胎盘早剥、子痫、FGR等，具有发病早、母体病情发展迅速、新生儿出生并发症较多、存活率低等特点，其中FGR为妊娠期常见并发症，是造成围生儿死亡的重要原因，严重影响母婴生存质量［8］。但由于目前对FGR病因尚不明确，严重影响胎儿正常出生率，因此知晓其发生风险因素对临床预防FGR有重要意义。

PLGF是在胎盘组织中表达丰富的糖蛋白二聚体，主要由合体滋养层细胞合成，对滋养层细胞和内皮细胞功能具有独特的调节作用，并可促进心血管生成［9］。Hcy是一种在蛋氨酸代谢过程中形成的含硫氨基酸，其作用为刺激平滑肌增殖，抑制血管内皮细胞生长，进而促进凝血酶形成。有研究证实Hcy过度积累可导致其自氧化过程中产生自由基，从而造成功能障碍和内皮损伤，为反映PE患者疾病严重程度的重要监测指标［10－11］。监测孕妇血清PLGF水平可用于识别胎盘合体滋养层细胞存在供养压力，对子痫前期进行预测、鉴别和治疗［12］。同时又有研究指出，Hcy与妊娠期高血压疾病发生密切相关［13］。本研究结果显示，研究组羊水过少孕妇占比及血清Hcy水平高于对照组，血清PLGF水平低于对照组，提示羊水过少为重度PE患者发生FGR相关因素，重度PE患者血清中Hcy表达越高、PLGF表达越低越易发生FGR。这可能因为Hcy易产生大量自由基，损伤血管内皮，诱发血管性疾病，且孕妇对Hcy的损伤比较敏感，而发生FGR，并进一步导致血清PLGF水平降低［14］。血清中PLGF呈低表达时，会加快滋养细胞凋亡，影响胎盘血流灌注，导致胎儿处于缺氧状态，影响母胎之间营养互换，使其发育速度降低，进而增加FGR发生风险。

于津等［15］研究表明，血清Hcy水平升高可加大FGR的发生风险。Kwiatkowski等［16］研究指出，低浓度血清PLGF与PE及宫内FGR发生密切相关。本研究中logistic回归分析结果显示，羊水过少及血清Hcy水平均为重度PE患者发生FGR的危险因素，PLGF为保护因素，提示上述重度PE患者更易发生FGR。这可能是由于血清中Hcy水平过高和PLGF水平过低可能会造成胚胎发育血管生成失衡，损伤血管内皮，诱发血管性疾病，最终导致妊娠不良。PLGF水平过低时，会降低新生血管及滋养细胞合成量，导致胎盘螺旋小动脉遭受异常侵袭，并且其脉管腔变窄，使其血流动力学改变，降低胎盘血流量，同时患者血清中Hcy水平过高会导致血管内皮损伤，引起胎盘血流灌注不足，使得胎儿所需营养物质减少，同时胎儿的有害代谢产物无法排出体外，导致病情进一步加重，最终发展为FGR。

综上所述，重度PE患者发生FGR与血清Hcy、PLGF有关，血清Hcy为重度PE患者发生FGR的危险因素，PLGF为保护因素，血清PLGF呈低表达、Hcy呈高表达的重度PE患者更易发生FGR，可在一定程度上反映疾病严重程度和预后。由于FGR病因较复杂，目前临床尚无明确检测指标预防，仍需进一步探索研究。