化疗引起骨髓抑制的肺癌患者的化疗前常规检查分析

赖富治 杜玉霞 周志斌

1.福建医科大学附属第二医院服务中心，福建泉州 362000；2.福建省呼吸医学中心呼吸与危重症医学科，福建泉州 362000；3.福建省石狮市医院呼吸与危重症医学科，福建石狮 362700

肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，预后不良，目前位于我国恶性肿瘤发病率之首，5年生存率仅为16.8%[1-2]。近年来，随着针对肺癌驱动突变基因的靶向治疗、免疫治疗的进展，肺癌的治疗取得了飞速发展。但化疗仍然是肺癌中晚期患者的主要治疗手段之一，尤其是对一些不具备靶向或免疫治疗条件的人群。对于化疗预期收益的评估，有助于优化化疗方案，骨髓抑制是化疗的主要副作用，化疗引起骨髓抑制（chemotherapy-induced myelosuppression，CIM）的后果包括贫血、血小板（platelt，PLT）和中性粒细胞（neutrophils，NEUT）减少症，所有这些都会导致严重的并发症，并限制患者按时和按标准治疗剂量接受化疗的能力。从而降低治疗效果。一项调查研究显示79%的患者因化疗相关骨髓抑制接受治疗，64%的患者改变化疗剂量[3]。化疗毒性的有效管理可能会导致住院时间缩短，对化疗骨髓抑制的预测可能为临床提供制定干预策略的机会，以最大限度地减少或消除化疗的预期副作用。然而，目前缺乏可靠的预估CIM 的指标。化疗前常规检查是化疗前的常规步骤，容易获得，探讨其与CIM 的关系，具有操作的简便性及可及性。本研究收集患者化疗前常规检查，研究相关指标与CIM的关系，为化疗前药物方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2016年1月至2018年12月福建医科大学附属第二医院呼吸科收治的76 例配对成功的肺癌患者作为研究对象，按照化疗后有无骨髓抑制分为试验组（38 例，CIM 患者）和对照组（38 例，非CIM患者）。试验组若出现多次化疗骨髓抑制，收集首次骨髓抑制的临床资料。试验组与对照组按照肿瘤病理类型、分期、性别、化疗方案、化疗周期1∶1 配对而成。两组患者中男性均为33 例，女性均为5 例；小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）均为13 例，非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）均为25 例，其中腺癌均为13 例，鳞癌均为12 例。试验组中，平均年龄（59.95±9.18）岁；体力状态评分（1.24±0.59）分。对照组中，平均年龄（61.45±6.96）岁；体力状态评分（1.26±0.50）分。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经福建医科大学附属第二医院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：①肺癌诊断、分期明确，肺癌诊断分期采用第7 版TNM 分级标准[1]；②无合并其他肿瘤或既往有其他肿瘤病史；排除标准：①首次化疗不在福建医科大学第二医院呼吸科实施；②住院资料不完整；③无合适匹配条件的患者。

1.2 方法

38 对配对成功的肺癌患者，35 对接受联合铂类的两药化疗，3 对接受非铂类单药化疗方案，化疗2周期后进行疗效评价。化疗方案中，培美曲塞、伊立替康、多西他赛、依托泊苷、长春瑞滨和吉西他滨联合铂类化疗各12、8、7、4、2 和2 对。培美曲塞、伊立替康、多西他赛单药化疗各1 对。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 观察指标 ①收集两组患者化疗前的一般检查结果，包括：脉搏（pulse P）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、体表面积（body surface area，BSA）。②常规检验，包括：血常规指标、生化指标、血肿瘤标志物；血常规指标包括：白细胞（white blood cell，WBC）、NEUT、血红蛋白（hemoglobin，HGB）浓度、PLT；生化指标包括：白蛋白（albumin，ALB）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）、肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）；肿瘤标志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神经氨酸烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、细胞角蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，Cyfra21-1）、肿瘤抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）。

1.3.2 评价标准 ①按照WHO 化疗毒性评定标准将骨髓抑制分为0～Ⅳ级[4]。其中WBC 以4.0、3.0、2.0、1.0（×109/L）为界值，HGB 以110、95、80、65（g/L）为界值，PLT 以100、75、50、25（×109/L）为界值。②化疗第3周期开始前，应用RECIST 对已完成的2 周期化疗疗效进行评价，疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）及进展（progressive disease，PD）。CR：所有目标病症消失，无新病灶，肿瘤标记下降至正常；PR：所有基线目标病灶最长径总和减少≥30%；SD： 所有基线目标病灶最长径总和缩小但未达PR，或增大未达PD；PD：已记录到的最小目标病灶最长径总和增大≥20%，或出现新病灶[5]。为进一步量化两组之间的疗效差异，将疗效为完全缓解、部分缓解、稳定及进展的患者分别按3、2、1、0 分进行评分。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较用独立样本t 检验，组内比较用配对t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者化疗前一般检查的比较

两组患者的P、MAP、BSA 比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。

表1 两组患者化疗前一般检查指标的比较（±s）

表1 两组患者化疗前一般检查指标的比较（±s）

注 1 mmHg＝0.133 kPa；P：脉搏；MAP：平均动脉压；BSA：体表面积

images/BZ_65_1275_2574_2268_2629.png试验组对照组t 值P 值83.4±12.0 81.1±19.1 1.031 0.309 117.0±18.3 113.6±13.9 0.837 0.408 1.63±0.12 1.58±0.13 1.622 0.113

2.2 两组患者化疗前常规检验结果的比较

试验组的WBC、ALP、NSE 均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。其余血常规指标、生化指标、肿瘤标志物比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 两组患者化疗前常规检验指标的比较（±s）

注 WBC：白细胞；NEUT：中性粒细胞；HGB：血红蛋白；PLT：血小板；ALB：白蛋白；ALP：碱性磷酸酶；LDH：乳酸脱氢酶；Ccr：肌酐清除率；CEA：癌胚抗原；NSE：神经氨酸烯醇化酶；CA199：肿瘤抗原199；Cyfra21-1：细胞角蛋白19 片段抗原21-1；非正态分布数据均经变量转换后进行比较

组别 WBC（×109/L）NEUT（×109/L）HGB（g/L）PLT（×109/L）ALB（g/L）ALP（U/L）LDH（U/L）Ccr（ml/min）CEA（ng/ml）NSE（ng/ml）CA199（kU/L）Cyfra21-1（ng/ml）试验组对照组t 值P 值7.10±2.83 8.32±3.13 2.062 0.046 4.52±2.53 5.49±3.00 1.814 0.078 126.6±17.0 127.6±15.2 0.288 0.775 257.8±86.2 306.8±118.7 1.897 0.066 38.6±5.3 38.2±5.1 0.363 0.718 78.2±18.3 107.9±70.4 2.614 0.013 197.7±82.6 256.3±193.9 1.530 0.135 87.1±33.9 91.5±20.4 0.714 0.480 28.7±70.4 38.2±77.4 0.553 0.584 25.2±25.6 58.9±81.6 2.819 0.008 54.7±27.4 85.9±211.2 0.691 0.494 8.54±12.6 14.6±18.4 1.624 0.113

2.3 两组患者化疗后2 周期疗效的比较

38 对患者中，15 对患者的2 周期化疗后疗效无法比较，其中因合并症或并发症导致病情加重中止化疗6 例；个人原因拒绝再次化疗或拒绝复诊5 例；Ⅳ级骨髓抑制中止化疗4 例； 其余23 对患者均于化疗第3 周期完成全身系统检查，评估2 周期化疗后肿瘤治疗疗效。23 对患者试验组2 周期疗效评分为（1.39±0.66）分，高于对照组的（0.96±0.24）分，差异有统计学意义（t=2.865，P<0.05）。

3 讨论

CIM 是肺癌化疗常见副作用。化疗前血WBC 水平是CIM 的影响因素。骨髓转移患者肿瘤细胞进入骨髓造血系统，可加速造血细胞的死亡，对于化疗前即存在WBC 或PLT 降低的患者，化疗后更易发生骨髓抑制。本研究结果显示，试验组患者化疗前WBC 水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示血WBC 水平是肺癌患者出现CIM 的影响因素之一。但两者之间的NEUT、HGB 及PLT 并没有明显差异。ALP 广泛存在于人体组织，研究显示ALP 为NSCLC患者发生骨转移的独立危险因素，骨髓转移的患者ALP 水平明显高于正常对照组，并且NSCLC 患者的血浆游离DNA 片段与ALP 呈正相关性[6-8]。而本研究显示试验组的ALP 水平低于对照组，说明ALP 水平较高的患者对化疗药可能具有较好的耐受性。

既往研究显示，治疗前NSE 可作为治疗反应的敏感指标，对治疗有反应的患者的治疗前NSE 水平低[9]。同样的，在接受化疗的SCLC 患者中，NSE 水平升高的患者的完全缓解率显著低于NSE 正常水平的患者。NSE 水平升高的患者对预后产生不利影响，血清NSE 水平正常且体力状态评分良好的患者预后良好，而血清NSE 升高的患者骨转移更多、生存期更短[10-12]。此外，与正常NSE 水平的患者相比，NSE 升高患者脑转移的风险增加，是总体生存率的独立预后因素[13-14]。国内亦有研究报道NSE≥15 ng/ml 是影响NSCLC 患者手术预后的独立危险因素[15]。与既往的研究类似，本研究同样观察到血NSE 水平较低的CIM 组2周期化疗后的疗效好于非CIM 组患者。除NSE 外，也有报道Cyfra 21-1、胃泌素前体释放肽的水平亦与不良预后相关[12，16-17]，但是本研究并未发现试验组与对照组之间Cyfra 21-1 的差异。Netterberg 等[18]发现同一化疗方案中，更高绝对计量的标准化疗药物与提高生存率的趋势相关，低毒性可能与低暴露相关，因此效果欠佳。肺癌患者尤其是SCLC，血NSE 水平高，可能提示更高的肿瘤负荷，常规化疗剂量存在剂量相对不足的可能。

较多的研究显示CIM 患者具有比非CIM 患者更好的疗效[18-19]。Cameron 等[19]研究显示与没有NEUT 减少症的患者相比，NEUT 减少患者的生存率更高，并且其对结局的影响大于年龄或药物剂量强度，本研究结果亦显示，试验组2 周期化疗后疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。但并非骨髓抑制越严重，治疗预后越好，因为药物本身的超敏反应及对机体本身的过度伤害可能抵消化疗带来的益处。研究显示局限期的SCLC 患者化疗后出现0～2 级骨髓抑制的患者总生存期明显优于3～4 级的患者[10]。因此，适当的骨髓抑制可能与更好的治疗效果相关。

综上所述，肺癌患者较低的血WBC、ALP、NSE 水平更易出现CIM，而CIM 则与短期较好的临床疗效相关。