氯氮平联合小剂量丙戊酸镁对精神分裂症临床疗效的影响

李 欣 岑瑞香 杨惠英 苏慧珊

广东省中山市小榄人民医院心理睡眠科，广东中山 528415

精神分裂症是一种常见的精神疾病，影响全球大约1%的人群[1]。临床表现大多为思想、行为、感情具有认知障碍等，会缺乏工作和生活热情，在发病初期发病次数较为频繁，随着病情的加剧，患者可能会出现抑郁、暴怒等消极情绪，严重影响其自身和家人的生活质量[2]。目前，抗精神病药物仍然是精神分裂症的药物治疗的主要药物，如典型药物氟哌啶醇、非典型药物奥氮平和氯氮平，但其对认知功能的提高具有局限性。丙戊酸镁是一种情感稳定剂，对患者的情绪、认知和意志功能障碍有许多调节作用。精神分裂症患者的临床症状之一是认知功能发生障碍，也是精神分裂症预后和发展的关键指标[3]，主要表现在注意力、警觉性、记忆力、理解能力以及思考问题的能力出现下降趋势，而这些损害可能与患者大脑额叶功能和颞叶海马功能的缺陷有关[4]。本研究旨在探讨氯氮平联合小剂量丙戊酸镁在治疗精神分裂症中的疗效以及对患者认知功能的影响，从而为临床治疗提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月至2020年12月中山市小榄人民医院心理睡眠科收治的124 例精神分裂症患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各62 例。对照组中，男29 例，女33 例；年龄22～59 岁，平均（40.21±4.69）岁；体重指数（body mass index，BMI）20.82～25.36 kg/m2，平均（22.95±2.31）kg/m2；受教育年限9～16年，平均（13.98±2.36）年；病程9～15月，平均（8.93±4.17）月。观察组中，男27 例，女35例；年龄21～58 岁，平均（39.75±5.23）岁；BMI21.43～22.55 kg/m2，平均（23.23±1.97）kg/m2；受教育年限9～16年，平均（14.12±2.34）年；病程8～17月，平均（9.01±3.06）月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①符合《中国精神障碍诊断与分类标准第3 版》中精神分裂症的诊断标准[5]；②不限性别，年龄18～60 岁；③入组时，阳性和阴性 症状量 表 （posi tive and negative syndrome scale，PANSS）[6]总分≥60分；④能接受药物治疗，且之前未接受过氯氮平和丙戊酸镁药物治疗。排除标准：①分裂情感性障碍、具有精神病特征的重度抑郁症患者；②患有血液、肾脏、神经、心血管疾病；③患有恶性肿瘤；④既往使用过本研究抗精神病药或接受过抽搐电痉挛（modified electro-convulsive treatment，MECT）治疗；⑤妊娠期或哺乳期的妇女；⑥无语言沟通障碍。患者及其家属均对本研究知情同意，本研究经中山市小榄人民医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 方法

对照组给予氯氮平片（上海信谊天平药业有限公司，生产批号：20181002，规格：25 mg/片，100 片/瓶）口服治疗。用药第1 天，25 mg/次，2 次/d；用药第2 天至第13 天，50 mg/次，3 次/d；用药第14 天开始，100 mg/次，3 次/d。之后根据患者自身情况进行调整，但最高应≤600 mg/d。

观察组给予氯氮平片治疗后，再加用小剂量丙戊酸镁缓释片（湖南省湘中制药有限公司，生产批号：20180907，规格：0.25 g/片，30 片/瓶）口服治疗。用药第1日，0.25 g/次，1 次/d； 用药第2 天至第7 天根据患者自身情况逐渐增加至0.25～0.5 g/次，2 次/d。

两组患者均治疗12 周。

1.3 观察指标及评价标准

分别对对照组和观察组在治疗前和治疗12 周结束后的临床疗效、认知功能和不良反应发生情况进行统计比较。

①临床疗效的比较。阳性和阴性精神症状评定量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）主要用于统计和评估患者的临床症状[6]，评定者经过统一培训且一致性检验相关性高，PANSS 减分率=（治疗前的PANSS 总分-治疗后的PANSS 总分）/治疗前的PANSS 总分×100%。该量表评判标准为：当PANSS 减分比例>50%为显效，当PANSS 减分比例为25%～50%为有效，当PANSS 减分比例<25%为无效，总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%[7]。

②认知功能的比较。采用改良版威斯康星卡片分类测验（modified Wsiconsin card sorting test，M-WCST）[8]、连线测验（trail making test，TMT）[9]和词汇流畅性测验（verbal fluency test，VFT）评价认知功能[10]。M-WCST的测量指标总13 个，包括总答应数（72～128分）、正确数、正确分类数、错误数、持续错误数、非持续错误数，正确数、正确分类数越多表明认知能力越佳。TMT 是在1～25 数字书顺序一笔连起来所需要的时间，分成TMTA、B 两个图形，时间越多说明患者认知功能越佳。VFT 指患者在一定时间内（一般为1 min）尽可能列举的例子，数量越多显示患者认知功能越佳。

③不良反应发生情况的比较。比较两组患者不良反应发生的情况，如头晕头痛、便秘、口干、心电图异常、肝损伤、体重增加、失眠等[11]。不良反应总发生率=（头晕头痛+便秘+口干+心电图异常+肝损伤+体重增加+失眠）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床治疗总有效率的比较

观察组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗总有效率的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后认知功能的比较

治疗前，两组患者的VFT、TMT-A、TMT-B、MWSCT 量表评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗12 周后，两组患者的VFT、M-WSCT 正确数和正确分类数高于本组治疗前，且观察组治疗后的同指标高于对照组； 两组患者治疗后的TMT-A，TMT-B，MWSCT 错误数、持续错误数、非持续错误数低于本组治疗前，且观察组治疗后的同指标低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后认知功能的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后认知功能的比较（±s）

注 VFT：词汇流畅性测验；TMT-A：连线测验-A；TMT-B：连线测验-B；M-WSCT：改良版威斯康星卡片分类测验

对照组（n=62）治疗前治疗后t 值P 值观察组（n=62）治疗前治疗后t 值P 值t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值16.35±1.24 21.89±1.78 20.108＜0.001 16.73±1.33 26.59±1.41 40.055＜0.001 1.646 0.102 16.297＜0.001 157.86±44.29 139.67±43.39 3.580＜0.001 158.89±45.34 123.39±42.35 4.505＜0.001 0.128 0.898 2.114 0.037 340.92±70.33 288.90±60.29 4.426＜0.001 341.93±68.35 261.64±60.30 6.960＜0.001 0.082 0.935 2.517 0.013 31.49±4.38 38.95±5.31 7.971＜0.001 30.01±4.30 52.51±4.32 29.066＜0.001 1.899 0.060 15.598＜0.001 2.51±0.64 5.43±1.35 15.385＜0.001 2.56±0.71 9.72±2.14 25.004＜0.001 0.412 0.681 13.350＜0.001 34.16±7.76 30.11±8.17 2.830＜0.001 36.91±8.46 20.67±9.16 10.255＜0.001 1.886 0.062 6.056＜0.001 17.81±4.30 13.79±3.29 5.846＜0.001 18.80±4.29 10.55±3.31 11.989＜0.001 1.283 0.202 5.466＜0.001 7.85±2.32 4.83±1.27 8.991＜0.001 7.86±2.34 3.49±0.78 13.950＜0.001 0.024 0.981 7.079＜0.001组别 VFT（个） TMT-A（s） TMT-B（s） M-WSCT（分）正确数 正确分类数 错误数 持续错误数 非持续错误数

2.3 两组患者不良反应总发生率的比较

两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

表3 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

根据近十年的全球疾病负担的研究结果显示，精神分裂症在235 种身心健康状态中的功能负担最高，表现出复杂和严重的症状[12]。临床研究表明，精神分裂症的患者认知功能障碍被认为是核心症状，也是社会功能障碍的主要原因，会严重影响患者的生活质量，因此认知功能可以作为评估和预测患者整体功能和预后的关键指标[13]。抗精神病药物仍然是精神分裂症药物治疗的主要方式。抗精神病药主要与多巴胺D2 受体结合，这通常会导致椎体外系反应，甚至不可逆转的迟发性运动障碍[14]。其他如肥胖和代谢障碍，也是非常多见[15]。此外，尽管抗精神药物能够很好地控制患者的精神症状，但对认知功能的治疗效果有限，因此，有必要探讨联合用药对患者认知功能的改善作用。

丙戊酸镁是一种情感稳定药，对患者的情绪、认知和意志功能障碍有许多调节作用，既往研究证实其对精神分裂症有辅助治疗作用，特别是对激越、攻击等行为，可在一定程度上减轻抗精神病药物的副作用。药理研究结果表明，丙戊酸镁在分子生物学水平上可以促进γ-氨基丁酸人体脑神经细胞末端或脑组织中的合成、释放和转移传递，抑制γ-氨基丁酸的快速降解，从而增加了γ-氨基丁酸在人体大脑突触间隙中的含量,有效地改善了认知系统的功能。本研究结果显示，观察组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。同时认知功能检测结果显示，治疗12 周后，两组患者的VFT、M-WSCT 正确数和正确分类数高于本组治疗前，且观察组治疗后的同指标高于对照组；两组患者治疗后的TMT-A、TMT-B、MWSCT 的错误数、持续错误数、非持续错误数低于本组治疗前，且观察组治疗后的同指标低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。联合用药的安全性一直是临床研究的重要对象，联合用药在疗效和功能上可能会起到协同作用，但可能也会引起不良反应，影响患者的健康[16-18]。而本研究结果显示，两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示该种联合用药不会增加药物副作用，可适用于临床治疗。

综上所述，氯氮平联合小剂量丙戊酸镁能够提高临床精神分裂症患者的治疗效果，改善认知功能且安全性较高，可作为临床推广。