重视2型糖尿病合并脂肪肝患者的纤维化的筛查和管理

施军平 龚茜莹

随着人们生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）的患病人群占全世界人口的25%以上［1］。在2019年发表的一篇关于亚洲人群的NAFLD的流行病学研究显示其患病率已高达29%，且呈逐年升高的趋势［2］。在临床上，NAFLD的患者往往伴发2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高脂血症和高血压等代谢共病。最新的研究报告表明，在T2DM患者中，NAFLD的患病率可达55%~70%，而非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患病率也高达 3%~40%［3-4］。T2DM与NAFLD有着共同的致病机制，并且二者可互相促进疾病的发生发展。研究指出T2DM合并NAFLD的患者拥有更高的机率发生进展性肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝衰竭等不良预后结果［5-6］。然而，在临床实践中，非专科医师对这一疾病的严重性认识不足，尤其是疏于肝纤维化的筛查评估和规范管理，甚至延误治疗。因此加强T2DM合并NAFLD患者的肝纤维化的筛查和管理是阻断或延缓疾病进展的最有效手段。

1 T2DM合并NAFLD患者的临床转归

NAFLD是一种与肥胖和T2DM密切相关的代谢性肝病，NAFLD可以从单纯脂肪肝进展为NASH、最后发展为肝纤维化/肝硬化，甚至肝细胞癌。影响NAFLD进展的因素很多，包括年龄、性别、人种、饮食、乙醇、代谢、肠道菌群和遗传易感性等。STEFAN等［4］进行的一项大型荟萃分析结果显示T2DM患者中NASH相关进展性肝纤维化（F2-F4）的全球流行率为12%~20%，远高于无糖尿病的NAFLD，提示T2DM合并NAFLD患者发生不良的临床结局风险更高。

众所周知，NAFLD既可以被视为T2DM发生的原动力，也可以被视为T2DM发展的结果，两者互为因果、共同促进肝病以及肝外并发症的发生和发展。来自韩国的一项超过12,000名成年人的队列研究中发现超声诊断的NAFLD患者发生T2DM的风险增加3倍左右［7］。另外，一项大型荟萃分析结果发现随着肝脏脂肪变性和肝纤维化严重程度的增加，发生T2DM的风险也进一步增加［8］。其他多个研究进一步证实了NAFLD与T2DM之间的这种双向关系［7-9］，相对于单纯NAFLD患者，T2DM合并NAFLD时，发生肝纤维化、肝细胞癌、肝衰竭的全因死亡率的风险明显增加。同时，NAFLD合并T2DM患者死亡率也显著高于其他慢性肝病。在诸多合并症中，T2DM是患NAFLD和NASH的最重要的风险因素之一，也是进展性肝纤维化和死亡等不良临床结果的重要影响因子。最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一项前瞻性研究证实NAFLD患者中全因死亡率、肝脏相关死亡率和任何肝脏失代偿事件（包括腹腔积液、肝性脑病和食管胃底静脉曲张出血）的发生率随着纤维化程度的加重而逐渐增加［10］。在NAFLD的各个疾病阶段中，肝纤维化是其不良预后的主要决定因素。值得一提的是，根据ZOBAIR团队的结论，T2DM合并NAFLD的患者中肝硬化的患病率17%，几乎是普通人群的两倍［3］。

众所周知，T2DM和NAFLD常并发心血管疾病。在T2DM合并NAFLD的患者中，除了要关注T2DM和NAFLD疾病本身带来的诸多不良结果外，也不能忽视心血管疾病发病的风险。相关研究报道在有糖尿病的NAFLD患者中，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发病率增加［11］。另一项对T2DM患者的研究发现，合并NAFLD的患者的心脑血管疾病的患病率高于不合并NAFLD的患者［12］。

这些明确的证据表明，T2DM合并NAFLD的患者发生进展性肝纤维化的风险更高，以及拥有更加不良的临床结局。

2 T2DM合并NAFLD患者肝纤维化的筛查评估和规范管理

鉴于进展性肝纤维化在T2DM合并NAFLD人群中的高发病率，以及肝纤维化是NAFLD患者不良临床结局的重要预测因素，因此对进展性肝纤维化的早诊早治、规范管理对改善NAFLD患者的预后非常关键。

但是在实际工作中，临床医师也存在低估或忽视NAFLD的患病情况，虽然大多数医师会对患者的肝功能进行常规筛查，但只有不到5%的人能正确评估T2DM合并NAFLD患者的肝纤维化的严重程度［13］。关于非酒精性脂肪肝管理的联合指南中，欧洲肝脏研究协会（EASL）-欧洲糖尿病研究协会（EASD）-欧洲肥胖研究协会（EASO）建议对高危人群（定义为T2DM患者）通过超声或脂肪肝血清生物标志物（如脂肪肝指数、NAFLD脂肪评分等）评估肝功能和肝脏脂肪水平进行NAFLD的常规筛查［14］。一旦发现T2DM合并NAFLD，不论有无肝酶异常都应对患者进行肝脏纤维化的评估，并且根据有无进展期纤维化将患者进行风险分层，以确定是否需转诊至肝病专科。目前用于评估纤维化的生物评分有FibroTest、NAFLD纤维化评分（NAFLD fibrosis score，NFS）、BARD评分、纤维化-4指数（FIB-4）和强化肝纤维化评分（ELF）等。在初级卫生保健中，更倾向使用简单廉价和应用广泛的纤维化评分，如NFS、FIB-4，以便较为快速地筛查出进展性肝纤维化的高风险人群［15］。当FIB-4＜1.3或者NFS＜-1.455，判断患者属于低风险人群，在后期的管理中，指导患者改变生活方式和饮食结构，随访相关血清学指标（如肝功能、血糖、糖化血红蛋白、白蛋白、血小板等）和人体数据（身高、体质量、腰围），并在1年内再次评估。而当FIB-4≥1.3或者NFS≥-1.455，患者是进展期肝纤维化的中高风险人群，应进一步转诊治疗。如果有条件，这些中高风险患者应尽可能完善肝脏瞬时弹性成像（FibroScan）来确定纤维化的程度，当发现LEM≥8 kPa时，则建议进行肝脏穿刺活检检查。若病理结果提示进展性纤维化或肝硬化，则后期对患者进行肝肿瘤相关检查（如甲胎蛋白、影像学检查）的随访是十分必要的，同时临床应定期（1~6个月）评估肝纤维化的情况［16-17］。

发表于Hepatology文章介绍了一个由消化科/肝病科、内分泌科、营养科、心血管科医师组成，以患者为中心的多学科管理模式的就诊中心，即ICHANGE（Innovative Center for Health and Nutrition in Gastroenterology）。对于T2DM合并NAFLD的患者，不论FIB-4数值高低，建议直接转入ICHANGE进行诊治［16］。所有ICHANGE中的临床医师都应全程管理患者，消化科／肝病科需要追踪患者的人体成分，对患者的肝纤维化进行评估、分期，以确定是否需要肝脏活检，对于转氨酶升高的患者，可适当启动护肝药物治疗；营养师需对患者的饮食进行评估，并制定个体化饮食和运动方案；内分泌科医师应随访患者血糖指标，制定合适的降糖方案，若患者同时合并减重需求，应个体化选择有减重作用的降糖药物；对于合并高血压和（或）高脂血症的患者，心血管医师需评估其心血管疾病的风险，合理制定降血压和（或）降血脂的治疗方案，同时劝解吸烟者戒烟。所有转入ICHANGE中的患者应在首次就诊后的1~6个月进行随访，再次进行相关实验室检查，评估饮食、纤维化程度、体质量和人体成分。对于晚期纤维化或肝硬化患者，如果合适，在必要的减重、生活习惯和饮食方式改变的基础上，可建议患者考虑参加NAFLD或NASH临床试验。这种基于肝纤维化进行筛查、评估和疾病严重程度分层的多学科诊疗模式值得借鉴。

3 T2DM合并NAFLD的肝纤维化的筛查和管理过程中面临的挑战

虽然T2DM合并NAFLD的患病率在不断升高，但人们对疾病的认知还未完全改变，大多数患者仍处于懵懂状态。所以提升对疾病的认知是其中重要的一项挑战。对于疾病的科普不仅仅是对于普通人群，更应向全科和非消化科／肝病科的医务人员进行专业的培训，实现早诊早治。两项美国的研究表明专科医师制定的减肥计划没有得到充分利用，强调了初级保健医师在提高患者对疾病的认识、支持和帮助改变生活方式方面的重要作用［18-19］。

对于T2DM合并NAFLD的患者，从诊断到治疗再到随访，需要制定全程治疗和管理的长期计划。对于初次就诊的患者不仅需在诊间帮助患者提高对疾病的认识，解决其困惑，更需指导患者改变其生活方式、饮食结构。研究证明生活方式改变后的肝脏组织学改善与体质量减轻程度相关，当体质量减少＞10%，肝纤维化可有一定程度的改善［20］。然而，减重是一个需要长期坚持的过程，往往出现难以坚持的情况，且在很大程度上与患者的不良生活方式难以改变有关。另一方面，对于T2DM合并NAFLD患者的饮食需要个体化制定，基层医院的医务工作者很难个体化计算能量摄入和各种营养素的比例调配。内分泌科医师也存在同样的问题，临床上大多根据血糖、血脂等指标进行粗略的饮食指导，难以进行精细的个性化制定。因此建立一个多学科团队尤为重要，这样可以有效地管理患者并能满足不同临床需求，若将营养师、运动训练师和行为学家也纳入团队将更有助于患者成功改变生活方式。

这种全程治疗和多学科管理的模式需依托互联网平台，去开展患者的院前、院中、院后全程一体化管理，进而实现医院、社区卫生服务中心、家庭之间代谢病诊疗的无缝对接。随着智能手机软件的出现，一些远程医疗保健（mobile health，mHealth）的APP应运而生，可用于医护人员与患者沟通、检测和记录，研究也证实了mHealth能帮助糖尿病患者有效改善生活方式［21］。但目前仍缺乏可应用于NAFLD和（或）T2DM患者的生活方式管理的APP，这有待于相关专业人士进一步研究与推广。

4 小结

肥胖症和T2DM的流行加剧了NAFLD的患病率，其中T2DM合并NAFLD的这一患者群体发生进展性纤维化的风险更高，且纤维化的严重程度与不良预后的发生率和全因死亡率密切相关。在最初的诊疗中，评估肝纤维化风险是改善患者预后的关键。尽管目前已有不少的非侵入性生物标记物被广泛应用于临床，但非侵入性生物标记物有着各自的不足，日常的临床应用中需结合患者的自身情况去评估其肝纤维化的程度，必要时应积极进行肝脏活检检查。虽有不少研究和指南提出规范筛查和管理这些T2DM合并NAFLD患者，但诊疗中仍存在认识不足的情况。所以是时候行动起来，向临床工作者呼吁，重视T2DM合并NAFLD患者的肝纤维化的筛查和管理。