参苓白术散调控“肠-肺轴”微生态干预慢性阻塞性肺疾病机理探讨*

河北中医学院基础医学院/河北省中西医结合肺病研究重点实验室

韩云鹏 王翼轩 闫亚男 刘 娜 方朝义(石家庄 050200)

提要 目的：探讨参苓白术散调控“肠-肺轴”改变微生态干预慢性阻塞性肺疾病(COPD)的作用机理。方法：查阅相关医籍文献和期刊论文，在“肺与大肠相表里”理论和“肠-肺轴”学说指导下，收集整理参苓白术散治疗COPD的临床与实验研究结果，阐释参苓白术散干预COPD的作用机理。结果：肠道微生态菌群介导的“肠-肺轴”是肺与大肠相表里传统理论的现代内涵；肠道菌群微生态紊乱致肌体阴阳失衡从而加重COPD的发生发展；参苓白术散可通过抗病毒、抗炎和抗氧化，激活菌群与免疫系统间的信号通路，进而调节肌体免疫，干预COPD进程。结论：参苓白术散治疗COPD具有丰富的中西医理论基础和实验依据，肠道菌群微生态变化引起的肌体免疫障碍是COPD发生发展的重要因素，参苓白术散可通过抗炎、调节肠道菌群和免疫对其起到治疗作用。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)简称“慢阻肺”，具有肺部进行性气流受限，支气管破坏日渐严重的发病特点，患者主要表现为慢性咳嗽、咯痰、气短、胸闷和喘息，临床常见、多发，病情反复，难以根治。据其临床表现，归属中医“喘证”“咳嗽”“肺胀”等疾病范畴。中医学认为，肺与大肠相表里，二者在生理上相互协调、病理上相互影响、治疗上相互为用。临床上，选用调理胃肠道的中药在一定程度上能改善COPD病情，疗效确切，但其机制有待进一步研究。参苓白术散出自宋代《太平惠民和剂局方》，由四君子汤加味而成，具有健脾渗湿之功，并有保肺之效，为脾虚湿盛证经典方和“培土生金”之效方，常用于COPD稳定期肺脾气虚型患者。现代医学认为，COPD患者多因长期而反复的感染存在着不同程度的免疫力低下。近年研究发现，“肠-肺轴”微生态与人体免疫力具有密切关系，那么，结合文献研究资料，分析参苓白术散调控“肠-肺轴”的特征，对于阐明其改善COPD病理过程的内在机制，具有重要的临床指导意义。

1 参苓白术散对COPD稳定期肺脾气虚型患者具有确切疗效

大量临床研究证实，参苓白术散可显著改善COPD稳定期肺脾气虚型患者肺功能和生活质量。使用参苓白术散治疗后，患者的中医临床证候评分、COPD评估测试(CAT)，以及改良英国医学研究委员会呼吸问卷(mMRC)量表评估等生活质量评分显示，积分组内前后对比差异具有显著性，与对照组组间差异亦具有显著性[1]。因此，肺脾气虚型COPD稳定期患者服用参苓白术散可改善临床症状，促进肺功能恢复，延缓疾病的进展[2]。

一项关于参苓白术散治疗稳定期COPD患者疗效的系统回顾及Meta分析证实：与常规药物相结合的参苓白术散补充或替代疗法有利于稳定期COPD；与原方相比，随症加减后的参苓白术散更适合提高第一秒用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)比值(%)、每分钟最大自主通气量(MVV)、6分钟步行距离(6MWD)和圣乔治呼吸问卷分数(SGRQ)，同时，在临床实践中比原方更适合稳定期COPD患者[3]。以“虚则补其母”“培土生金”为治则，“补脾胃、益肺气”为治法的参苓白术散联合西药噻托溴铵吸入粉雾剂治疗稳定期肺脾气虚证COPD可以降低患者生活质量评估分数(CAT)，延长6MWD，提高患者FVC、FEV1/FVC、FEV1%水平，改善患者免疫功能，降低炎性因子白介素-17、23(IL-17、-23)水平，提高患者生活质量，且无明显不良反应[4]。

2 参苓白术散可显著延缓实验性COPD大鼠病理进程

参苓白术散可以改善肺脾两虚型COPD实验大鼠肺功能状态。肺脾两虚型COPD大鼠支气管壁及周围组织可见大量炎性细胞，肺泡壁变薄甚至破损断裂，或可融合形成肺大泡，肺组织严重破坏；以参苓白术散干预，大鼠肺组织损伤明显减轻，标示着该方培土生金，对肺结构产生保护作用，大鼠呼吸系统和全身症状减轻，肺功能得以改善[5]。参苓白术散还可通过改善大鼠肠道微生态进而延缓COPD进展，其作用机制包括重建抗炎环境和健康的微生物群，从而有利于损伤黏膜的愈合[6]。中医中药对呼吸系统疾病具有一定疗效和优势，可能与中草药靶向作用于肠道菌群、调节肠道微生物平衡有关，因此可发挥同治呼吸系统和肠道“异病”的作用[7]。具体机制和胃肠道微生态的奥秘还需进一步探索。

3 参苓白术散治疗COPD稳定期肺脾气虚型的机理探讨

3.1 肺与大肠相表里，是参苓白术散治疗COPD重要的理论基础 《灵枢·本输》中提到“肺合大肠，大肠者，传导之腑……”，肺与大肠在生理上相顺应。《黄帝内经灵枢集注》云：“大肠为肺之腑而主大便，邪痹于大肠，故上则为气喘争……故大肠之病，亦能上逆而反遗于肺。”肺与大肠互为络属，二者关系密切。《灵枢·四时气》曰：“腹中常鸣，气上冲胸，喘不能久立，邪在大肠。”生理上，肺主肃降可将肺吸入的清气和由脾转输至肺的津液和水谷精微向下布散，亦有助于大肠向下传导；大肠传导功能畅达，则有利于肺的肃降，二者之间相互依存。肺失清肃，布散失司，津液下达受阻，可见大便困难；肺气虚弱，固摄无权，清浊混杂而下，可见腹痛溏泄。反之，大肠实热，腑气不通，则影响肺的肃降，以致胸满、咳喘，此即二者在病理上的相互传变。腑气不通，肺失清肃的咳喘，宜通腑以泻大肠实热；肺气虚弱，固摄无权的大便溏泄，宜调补肺气以涩肠止泻，此为二者在治疗上相互为用。

现代医学对此有着极其相似的认识：哺乳动物在胚胎发育过程中，肺、气管与肠源于相同的结构，肺上皮和构成气管的多种细胞起源于胚胎肠内胚层[8]。黏膜免疫可能是肺脏与肠道之间联系的桥梁，通过黏膜免疫可能形成肺-肠网络关系[9]，其中嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)及其mRNA，分泌型免疫球蛋白A等介质可能是支撑“肺与大肠相表里”理论的物质基础之一[10]。COPD和炎症性肠病(IBD)2种慢性炎症性疾病分别发生在呼吸道和胃肠道的黏膜组织，有趣的是，它们在流行病学和临床特征以及炎症病理学方面有着许多相似之处。呼吸道和胃肠黏膜的生理学相似，有共同的黏膜免疫系统组成部分、发病危险因素以及肺和胃肠间炎症性串扰的发生率，其串扰途径可能具有多因性特征，但机制未明[11]。研究表明，中药可通过改善肺部免疫治疗肠道疾病[12]，因此，“肺与大肠相表里”对于阐释肺与胃肠“串扰”关系具有重要理论指导意义。

3.2 肠道微生态菌群介导的“肠-肺轴”是肺与大肠相表里理论内涵的现代阐释 肺部的微生态菌群与其他组织的菌群相互作用。人体有多个微生物群，包括皮肤、鼻腔、口腔、泌尿等微生物易于定植之处，主要位于暴露于外部环境的身体表面，以及胃肠[13]。不同身体部位分布的细菌种类非常相似[14]。人体各部位的微生物并非独立存在，而在一定程度上相互影响和交流。相关研究提出了“肠-肺轴”的概念，认为肠道和呼吸系统紧密相连，一个部位的变化可能会对另一部位产生影响。各种呼吸道疾病不仅与呼吸道微生物群的失调有关，还与肠道微生物群的失衡有关。肠道微生物群可能通过用细菌直接接种呼吸道和细菌代谢物，如短链脂肪酸(SCFA)来影响肺部微生物组成和免疫应答，短链脂肪酸类促进某些产生SCFA的细菌(如拟杆菌)的生长和/或直接作为免疫调节分子[15]。胃肠道细菌群可对肺部产生深远影响，被称为“肠-肺轴”。而肺部病变也可出现肠道微生态的改变，脂多糖(LPS)滴入成年小鼠肺部会导致血液和盲肠中细菌群的急性变化呈现显著增加，并可通过抗菌素进行调节[16]。肠-肺轴概念是肺与大肠相表里的现代阐释，肠道微生态菌群的介导是其微观证据。

3.3 肠道菌群微生态紊乱致肌体阴阳失衡，是影响COPD 病理进程的重要因素 微生态菌群在维持人体稳态方面具有重要意义。肠道微生物菌群在人体包括生长发育、免疫防御等各种生命活动中发挥重要作用。菌群中不同种类之间，菌群与宿主之间，始终处于动态平衡，彼此间互相依存，相互制约。根据中医学理论中对阴阳学说的阐释，肠道菌群所在的胃肠道环境是一个典型的无氧和厌氧环境，是相对静止的、内守的、晦暗的，故属阴，细胞乃至细胞的超微结构线粒体主宰人体的“氧需求”和“氧代谢”，是剧烈运动的、外向的、高耗能的，故属阳。肠道微生态系统中菌群与细胞线粒体构成中医理论中的“阴阳”关系[17]。或可把人体细胞的生命活动整体看作“阳”，共生微生物菌群对人体的作用看作“阴”。正常情况下阴平阳秘，和谐共生。当条件致病菌均较强，或人体免疫力降低，正气不足时，肌体阴阳失调而导致各种疾病[18]。

COPD同样受到肠道菌群微生态紊乱的影响而发生、发展。由于肠道菌群微生态失衡，肠黏膜上皮细胞对菌群信号感知、传递和反应出现紊乱，免疫应答失调；另一方面，条件致病菌增加，共生菌比例下降，使保护肠屏障的细菌数量降低，导致肠黏膜通透性增加。肠道微生物群的革兰氏阴性杆菌是 COPD 患者肺部微生物群的主要菌种，并且这些细菌死亡裂解，释放至血液大量的内毒素，可引发肺部炎症，导致肺的宣发和肃降功能失常，致使 COPD 急性加重。将COPD 患者和健康人的粪便细菌作对比，COPD 患者肠道的双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌群数量明显少于健康人，足见COPD急性发作率与肠道微生态的失衡具有相关性[19]。

3.4 肺部微生物群落失调导致的肌体免疫系统失衡状态，是肺脏慢性炎症发展局部因素 人体阴阳失调，对疾病抵抗力下降，打破了免疫系统的动态平衡。COPD与一种典型的慢性炎症模式相关，即气道内中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的数量增加，以应对各种原因引起的组织损伤和氧化应激[20]。现代医学认为，巨噬细胞是抵抗感染的主要防线，是先天免疫应答的重要组成部分[21]。在COPD中，尽管巨噬细胞的数量增加，但它们对细菌和凋亡细胞的吞噬能力却减弱了，免疫系统出现失衡状态。在正常肺组织中，各种巨噬细胞群通过从局部环境中摄取和清除吸入的颗粒、病原体和凋亡细胞来维持体内平衡和无菌状态。这种吞噬作用的过程导致内化物质的降解，协调诱导基因表达、抗原呈递和细胞因子产生，提示吞噬作用是先天免疫的中心调节剂。COPD的加重具有多因素的特征，除了单纯归因于致病菌或病毒外，尚与疾病中肺部微生物群落失调具有密切关系，肺脏巨噬细胞吞噬能力的降低、肺部微生物群落失调介导了COPD病理过程[22]。

COPD的常用治疗策略多基于支气管扩张、抗炎药和抗感染药物[23]。尽管这些治疗似乎可以改善COPD症状并防止病情恶化，但随着时间的推移，其对气道重塑和或阻塞性气流改善的影响较少。研究发现，MIR155宿主基因是一种新的长链非编码RNA(lncRNA)，已被认为是巨噬细胞极化的调节因子[24]。巨噬细胞包括经典活化(M1)和交替活化(M2)2种表型，其中，M1巨噬细胞发挥促炎和细胞毒性作用，相反，M2巨噬细胞可增强抗炎作用，能加速组织修复和创面愈合，因此，M1/M2巨噬细胞极化失衡会导致COPD加重[25]。通过调节MIR155宿主基因表达，或可成为改变巨噬细胞行为变化的创新方法，有望增强巨噬细胞吞噬功能、削弱慢性炎症、促进肺组织的正常修复[26]，以实现气道重塑、气流改善。

3.5 参苓白术散抗病毒、抗炎和抗氧化，激活菌群与人体免疫系统间的信号通路，进而调节肌体免疫失衡以趋阴平阳秘 参苓白术散对肺、肠组织的炎症有着明确的干预作用。动物实验发现参苓白术散可调节幼鼠失调的肠道菌群结构，改善肺部免疫炎症反应[27]。参苓白术散可有效减轻结肠黏膜组织中炎症细胞浸润和杯状细胞的丢失，并明显降低血清和结肠组织中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β、-6(IL-1β、-6)的水平，同时显著升高IL-4、IL-10的水平，保护肠道黏膜屏障，使炎症反应减轻[28-29]。高通量转录组测序显示，参苓白术散处理过的小鼠基因显著富集于免疫反应、免疫系统过程和免疫球蛋白合成等生物学过程，而KEGG pathway分析提示差异基因富集于细胞因子-细胞因子受体相互作用、新霉素、卡那霉素和庆大霉素生物合成、原发性免疫缺陷和肠免疫网络IgA合成等信号通路，表明参苓白术散可能主要通过免疫调节发挥抗炎作用[30]。体外实验表明，参苓白术散可抑制巨噬细胞向促炎表型(M1)的转变[6]。

基于上述，应用参苓白术散肺肠同治COPD，可通过调节肠道菌群以改善患者临床症状。这一新的发现，为当今运用现代研究方法，寻找能够调节肠道微生态失衡、抗病毒、抗炎和抗氧化，并激活菌群与人体免疫系统间的信号通路，进而调节COPD患者肌体免疫，以恢复阴阳平衡，提供了新的研究思路[31]。

4 “培土生金”代表方参苓白术散治疗COPD体现了中医异病同治思想

辨证论治是中医的精髓所在。“异病同治”是中医特有的、对于不同疾病在相似病机和证候阶段均可采用的治疗理论。中医治病的法则，不仅仅着眼于病的异同，更重要的是着眼于“病机”的区别。广东省治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)即以参苓白术散为方案，主要用于肺脾两虚患者的康复期。其治疗COVID-19恢复期患者的分子机制可能与调控IL-6、DPP4、PTGS2、PTGS1和TNF共表达的基因有关[32]。脾主运化，在体合肉，是人体“气血生化之源”和“后天之本”。张华认为，脾运化功能的强弱，直接影响着COPD稳定期肺脾气虚患者的运动耐力及生活质量的好坏。参苓白术散肺脾同治用于COPD稳定期，体现了“培土生金法”，且疗效显著[33]。培土生金法是根据中医藏象学说及五行学说而形成的一种治疗方法，主要用于脾胃虚弱，气血乏源不能滋养肺脏而肺脾两虚之候。肺主降而归属于金，大肠传化糟粕亦主降而归属于金。故参苓白术散能通过补脾益气以补肺肠。“培土生金法”治疗肺脏疾病历史悠久,具有深厚的理论基础与临床价值。通过古籍文献整理发现，COPD的脏腑传变以肺脾传变为主，肺脾两虚为病机核心，“培土生金法”及其指导下产生的系列方药在COPD治疗中发挥了重要的作用[34]。

5 结语

参苓白术散干预COPD具有重要的理论基础和实验依据。肠道菌群微生态变化引起的肌体免疫障碍是COPD发生发展的重要因素，该方可通过影响肠道菌群对其起到干预作用。现代药理显示，参苓白术散君药人参的主要活性成分人参皂苷Rh2具有抗炎、调节免疫的活性，在不同疾病中对免疫系统具有选择性调节作用[35]。人参为大补元气、强身健体之要药；茯苓中所含多糖类及三萜类化合物对抑制炎症介质的分泌具有显著效果[36]；白术多糖是从白术中提取的主要生物活性化合物，有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、免疫调节、保肝等作用[37]；甘草及其生物活性化合物具有抗炎、抗病毒和免疫调节作用，有多种治疗效果和治疗多种疾病的潜力[38]。山药多糖具有免疫活性，作为疫苗的一种安全有效的佐剂，接种后可对小鼠产生强大的体液免疫应答[39]，并在体外巨噬细胞中表现出较高的抗原吸收效率。方中其他药物也具有不同程度的抗炎和调节免疫作用[40-45]，共同延缓COPD的进展。参苓白术散所含四君子健脾益气，用为君药；山药、白扁豆健脾止泻，莲子、薏苡仁渗湿止泻，共为臣药；砂仁、桔梗疏通气机，且桔梗载药上行于肺，以为佐使。全方健脾益气，渗湿止泻，兼具保肺之功，对COPD起到“异病同治”之妙效，与现代医学所说的抗炎、调节肠道微生物和调节免疫等作用异曲同工。