急性缺血性脑卒中静脉溶栓研究进展

曲慧玲，陈会生

北部战区总医院 神经内科，辽宁 沈阳 110016

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）作为较常见的脑卒中类型，约占全部脑卒中比例的70%［1］。静脉溶栓是治疗AIS 较有效的措施，处于基石地位［2］。溶栓药物的治疗时间窗一般受卒中发生时间、脑血管阻塞部位和阻塞程度、急性神经功能缺损的严重程度以及神经影像结果等影响。溶栓药物的有效性取决于各种因素，包括血栓患者年龄、溶栓剂的特异性以及中和抗体的存在和半衰期［3］。临床上用于溶栓的药物目前演变为三代。本文对近年来静脉溶栓治疗AIS 的研究进展进行总结，以期让临床医师更好地了解和掌握相关研究动态。

1 静脉溶栓的研究进展

近年来，急性缺血性卒中替奈普酶（tenecteplase，TNK）静脉溶栓成为研究热点。TNK 是t-PA 的DNA改构体，由t-PA 结构的3 个位点氨基酸取代而来，其特点为半衰期20～24 min，纤维蛋白特异性提高14 倍，抗纤溶酶原激活剂抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor type-1，PAI-1）能力增加80 倍，这些特点使其具有更强的溶栓能力，安全性好，且团注即可。既往已有多项临床研究结果初步证实了TNK 用于发病4.5 h 内AIS 的有效性和安全性，且不劣于t-PA［4-7］。其中，样本量较大的是NORTEST 试验（0.40 mg/kg TNK VS.0.9 mg/kg t-PA），但因NOR-TEST 纳入大量非卒中患者及轻度病变患者而受到质疑［6］。2022 年发表的NOR-TEST2 Part A 是一项Ⅲ期、随机、开放标签、盲法评价结局的非劣效临床试验，旨在确定TNK 0.40 mg/kg 与t-PA 0.9 mg/kg 对中度或重度缺血性卒中患者的非劣效性。这项研究因为更高的颅内出血而提前终止，结果提示0.40 mg/kg 的TNK 安全性差，且不能提高疗效［7］。因此，目前正在进行NOR-TEST2 Part B 研究（采用TNK 0.25 mg/kg）。ASTE-A 试验表明，移动卒中单元给予TNK（0.25 mg/kg）VS.t-PA（0.9 mg/kg）能够减少再灌注损伤体积，且与“超早期”临床恢复相关［8］。此外，AcT 研究进一步证实，TNK 静脉溶栓的安全性不劣于t-PA［9］。目前的证据强有力支持TNK 静脉溶栓治疗AIS 不劣于t-PA，且TNK 0.25 mg/kg 可能是适合的剂量。更加重要的是，对于大血管闭塞，TNK（0.25 mg/kg）血管开通率明显高于t-PA，因而TNK 被认为更适合桥接治疗。除了TNK，最近发表的关于非免疫原性葡激酶 VS.t-PA的Ⅱ期研究也值得关注。该研究提示，同t-PA 相比较，非免疫原性葡激酶（10 mg，团注）在有效性和安全性方面均显示出可能的优势［10］。

2 展望

以TNK 为代表的新一代溶栓药物的出现为AIS的治疗增加了有力武器，但尚需更多的临床研究证据的支持。一方面，目前正在进行的几个研究结果值得期待：（1）全世界启动了多项大型研究，包括TRACE Ⅱ研究（NCT04797013），ATTEST-2 研究（NCT02814409）及NOR-TEST-2 PartB 研究（NCT03854500）等。上述研究将带来关于TNK 的更多证据，值得期待。此外，超时间窗静脉溶栓研究的TRACE Ⅲ（NCT05141305）与美国TIMELESS 试验（NCT03785678）平行开展，结果值得期待。其他的超窗研究，如CHABLIS-T2 已在全国多个中心开展。这些研究将开启超时间窗TNK溶栓时代的序幕。