冠状动脉非阻塞性心肌梗死的抗血小板治疗作用

徐蓉玮 王亚玲

(1.河北北方学院研究生学院，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院心血管内科，河北 张家口 075000)

心肌梗死在冠状动脉造影下可表现为阻塞性或非阻塞性[1]。部分患者具有心肌梗死的临床证据，冠状动脉却<50%狭窄，且不具有发生心肌梗死的明显病因，称为冠状动脉非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA)[2]。MINOCA病因多样，可针对不同病理生理机制进行不同治疗[3]。抗血小板是治疗阻塞性心肌梗死的有效手段[4]，然而这一疗法在MINOCA患者中的作用尚未得到有效验证[1]。现对抗血小板治疗在MINOCA不同病理生理机制下的作用进行阐述。

1 潜在病理生理学机制

MINOCA发病存在多种病因[1]。第四版心肌梗死全球统一定义中，将MINOCA病因分为心肌坏死的动脉粥样硬化病因和心肌坏死的非动脉粥样硬化病因，其中动脉粥样硬化病因包括斑块破裂、斑块侵蚀和钙化结节；非动脉粥样硬化病因包括冠状动脉栓塞/血栓形成、心外膜冠状动脉痉挛、自发性冠状动脉夹层(spontaneous coronary artery dissection，SCAD)、冠状动脉微血管功能障碍(coronary microvascular disorders，CMD)和氧供需失衡，不同病理生理机制之间可能存在重叠[5]。

1.1 心肌坏死的动脉粥样硬化病因

1.1.1 斑块破裂

斑块破裂是指具有薄纤维帽的不稳定脂质粥样斑块破裂，脂质斑块核心脱离动脉腔，导致纤维蛋白性血栓形成。斑块破裂最常发生于泡沫细胞浸润且纤维帽最薄弱的位置，通常在纤维帽边缘或者肩部区域[3]。

1.1.2 斑块侵蚀

斑块侵蚀是指由于血管腔内皮细胞功能障碍或者与基底细胞外基质的连接中断，在斑块的血管腔表面邻接处形成血栓。与斑块破裂相比，斑块侵蚀往往血管腔更大，血栓为富血小板血栓。当血流动力学发生改变，内皮单层细胞上的局部剪切力也随之变化，基底细胞降解，内皮细胞脱落凋亡，中性粒细胞细胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)形成，炎症激活，引发血栓形成级联反应，形成富含血小板的血栓[6]。

1.1.3 钙化结节

钙化结节是急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)急性血栓形成的较罕见病因，在老年人群中更常见[7]，但目前尚无关于钙化结节在MINOCA中的报道。

1.2 心肌坏死的非动脉粥样硬化病因

1.2.1 冠状动脉栓塞/血栓形成

心外膜冠状动脉栓塞/血栓形成后，血栓部分溶解或影响冠状动脉微循环，可发生非阻塞性心肌梗死[8]。冠状动脉栓塞/血栓形成在有和无血液高凝状态时均可发生，造成患者高凝状态的疾病有遗传性和获得性两种。遗传性易栓症以ⅤLeiden因子和Ⅷ/vWF因子升高最为常见。后天性高凝状态包括血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、肝素诱导的血小板减少症和骨髓增生性肿瘤[9]。引起MINOCA的共同机制是微血栓形成导致血小板活化、炎性细胞激活和血管痉挛，与微循环机械性阻塞叠加作用，造成微血管阻塞[10]。

1.2.2 心外膜冠状动脉痉挛

心外膜冠状动脉痉挛是指当冠状动脉发生强烈收缩时(即收缩>血管直径的90%)，冠状动脉血流受阻[11]。冠状动脉血管舒缩张力紊乱可使冠状动脉自发痉挛，某些药物或毒素(如氟尿嘧啶等)可使冠状动脉血管平滑肌反应性增高，冠状动脉继发痉挛。其中，内皮和外膜层功能障碍和炎症机制可能发挥重要作用[12]。目前，关于冠状动脉痉挛与血小板之间的关系尚不明确。一些学者认为血管局部剪切力的快速改变可能诱导盘状血小板聚集，导致血管收缩物质释放，引起痉挛[12]；另一些研究[13]提出，冠状动脉痉挛可导致循环中血小板的活化和聚集，进一步加重痉挛。

1.2.3 SCAD

SCAD具体病理生理机制尚不清楚[14]。SCAD发生缺血可能是冠状动脉壁内假腔形成压缩真腔导致，目前关于假腔的形成与进展有两种假说。一种是“从内至外”假说，由于内皮与内膜层之间遭到破坏，血液进入管壁，形成壁内血肿；一种是“由外而内”假说，在不存在内皮-内膜层破坏的情况下，发生壁内血肿的血管壁出血。SCAD可能是一种潜在血管疾病，一些与儿茶酚胺激增有关的触发应激因素(如情绪激动、强体力劳动等)或使冠状动脉内膜层易损的因素均是其发病相关因素[15]。

1.2.4 CMD

冠状动脉微循环在调节心肌供氧中具有重要作用，在无阻塞性冠状动脉疾病中占冠状动脉血流阻力的70%[16]。CMD可依据是否存在内皮依赖分为两类。其中内皮依赖性微循环障碍可引发血管炎症，进一步引起血管痉挛发作，血管舒张受限，平滑肌细胞增殖，内膜增厚，这些机制共同叠加导致毛细血管阻塞，心肌发生缺血[16]。非内皮依赖性微循环障碍也可能是心肌损伤的后遗症，其机制可能与心肌梗死发生时微栓塞导致的血小板持续活化、血管炎症、中性粒细胞活化引起的微血管损伤和NETs的形成有关[17]。

1.2.5 氧供需失衡

2型心肌梗死被定义为继发于氧供需失衡的心肌梗死事件，包括心肌梗死的一些病理生理机制，如冠状动脉痉挛；还包括一些导致氧供需失衡的疾病，如严重贫血、快速性心律失常等。2型心肌梗死缺乏侵入性影像学手段介入时可暂时诊断为MINOCA，否则应考虑其他诊断[7]。

2 当前证据

2.1 MINOCA临床指南

2016年，欧洲心脏病学会(ESC)首次提出MINOCA的概念，ESC在意见书中将心肌炎、Takotsubo综合征列入MINOCA的潜在病因中[2]。之后在2018年公布的第四版心肌梗死全球统一定义中将心肌炎和Takotsubo综合征单独列出，认为这两个疾病不是MINOCA的病因[5]。美国心脏病协会在2019年发表了MINOCA科学声明，填补了关于MINOCA认识的空白[1]。指南中建议的MINOCA治疗方案仅基于专家意见，缺乏随机临床试验的证据支持。MINOCA存在多种病理生理学机制，这种复杂因素导致治疗方法难以确定，阻塞性心肌梗死的经典治疗方案对于MINOCA患者是否有同样疗效存在争议。

2.2 未区分病因的抗血小板治疗证据

在最近的专家共识中，推荐长时间低剂量使用阿司匹林作为MINOCA患者除SCAD病因外的二级预防治疗[1]。当前研究多为整个MINOCA患者队列中抗血小板药治疗与临床结局的相关性研究，缺乏针对不同病因进行的疗效研究[18]。SWEDEHEART注册研究发现双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)并不能改善MINOCA患者的临床结局(定义为全因死亡、心力衰竭、卒中和心肌梗死再住院的复合终点)[19]，但该研究没有报道DAPT的持续时间，所以无法明确DAPT对预后的影响。Volpato等[20-21]发现DAPT与主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的发生无关，同样，这些研究未说明DAPT的持续时间和P2Y12抑制剂的种类。CURRENT-OASIS研究[22]的事后分析表明，与阻塞性心肌梗死患者相比，高剂量使用氯吡格雷对MINOCA患者没有额外的好处，甚至可能产生不良后果，其首次研究了不同剂量抗血小板药对MINOCA的疗效。Abdu等[23]考虑了不同种类抗血小板药的疗效差异，对比了氯吡格雷和替格瑞洛两种P2Y12抑制剂对MINOCA的疗效和安全性，发现两组患者在41.7个月的中位随访期间MACE发病率无明显差异，为P2Y12抑制剂在MINOCA患者中的应用提供了证据。但当前这些关于抗血小板治疗的临床证据大多来自注册或者随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)的二次分析，并不能有效证实抗血小板治疗的作用。

2.3 针对病因的抗血小板治疗证据

2.3.1 心肌坏死的动脉粥样硬化病因

心肌坏死的动脉粥样硬化病因包括斑块破裂和斑块侵蚀。其中血栓形成或栓塞在冠状动脉斑块破坏的病理生理机制中起到重要作用，在讨论稳定动脉粥样硬化斑块的方法时，有学者提出应尽量减少斑块破裂的后果，因为难以确定斑块是否稳定，即使是稳定斑块也可能出现微破裂或侵蚀，因此抗血小板治疗对于预防心血管事件至关重要[24]。一项纳入了838例心肌梗死患者的研究[25]发现，由斑块破裂和斑块侵蚀引起的ST段抬高心肌梗死的发生率在DAPT治疗组显著降低，提供了抗血小板治疗对于斑块破坏治疗的有力证据。指南中建议对疑诊或确诊为MINOCA的斑块破裂或斑块侵蚀的患者进行为期1年的DAPT治疗，随后终生单一抗血小板治疗[5]。EROSION研究[26]评估了DAPT治疗(阿司匹林和替格瑞洛)对于未行支架植入患者的疗效，短期(30 d)随访发现，DAPT与血栓体积减小和低MACE发生率相关，1年随访时发现，在病因为斑块侵蚀的MINOCA患者中未出现任何MACE，这一研究验证了DAPT对斑块破坏的疗效。

2.3.2 心肌坏死的非动脉粥样硬化病因

2.3.2.1 冠状动脉栓塞/血栓形成：微血栓形成导致血小板活化，是冠状动脉栓塞/血栓形成病理生理机制的重要环节，根据ESC指南，建议在ACS后12个月使用DAPT[5]。一项前瞻性、多中心队列研究[27]发现与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛可显著降低ACS患者MACE的发生率，验证了替格瑞洛的疗效。回顾性研究[28]发现出血风险高的患者更可能早期停用DAPT，表明DAPT治疗需持续至少3个月以上。基于ACS患者DAPT治疗证据，指南提出对于存在冠状动脉栓塞/血栓形成的MINOCA患者可考虑使用抗血小板药预防冠状动脉栓塞[1]，但目前未见病因为冠状动脉栓塞/血栓形成的MINOCA患者抗血小板疗效相关报道。

2.3.2.2 心外膜冠状动脉痉挛：目前关于心外膜冠状动脉痉挛与血小板之间的相互作用机制并无明确共识。一项研究[29]比较了单一抗血小板治疗(single antiplatelet therapy，SAPT)(阿司匹林)与DAPT(阿司匹林和氯吡格雷)两种治疗方式对于继发于冠状动脉痉挛的MINOCA患者3年MACE发生率的影响，MACE被定义为全因死亡、恶性心律失常和急性心肌梗死发作，结果发现接受阿司匹林和氯吡格雷DAPT的患者发生MACE的风险更高，更容易出现再次心肌梗死，但这项研究并非RCT研究，所以混杂偏倚不能忽视。荟萃分析[30]显示，在非阻塞性的痉挛性冠状动脉疾病患者中，低剂量阿司匹林的使用与临床结局的改善无关，但纳入的几项研究都缺乏随机性，因此证据质量不高。

2.3.2.3 SCAD：血小板似乎在SCAD发作中没有起到显著作用，所以在SCAD患者中使用抗血小板药存在争议。研究[31]表明，在1年随访期间，DAPT可能较SAPT更能导致不良临床结局。现有专家共识则认为SCAD急性发作期可考虑使用DAPT，在未行经皮冠状动脉介入治疗的MINOCA患者中，可将DAPT的使用时间延长至1年甚至更久[1，16]，上述研究矛盾可能由抗血小板药种类不同导致，也可能由于入选患者不同，抗血小板药的使用需要在阻止血管腔血栓形成与可能导致血管壁内夹层因出血进一步扩大之间权衡[15]，对于使用SAPT还是DAPT需考虑个体化因素，仍需更多RCT研究证实。

2.3.2.4 CMD：关于CMD患者的治疗指南建议是基于较弱证据的RCT提出的，根据关于缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病的欧洲经皮血管介入协会专家共识文件，建议在CMD患者中考虑使用他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和低剂量阿司匹林作为二级预防来抗动脉粥样硬化血栓形成[10]。血栓素A2合酶(TXAS)/血栓素A2(TXA2)/血栓素前列腺素(TP)受体的激活导致动脉收缩、血小板聚集和血管损伤，TXA2抑制剂(低剂量阿司匹林和P2Y12血小板抑制剂)可以抑制TXAS/TXA2/TP信号传导，最大限度地减少富含血小板的微栓子和相关的下游事件，赋予微血管保护以防止微循环中的氧化损伤[32]。鉴于CMD广泛流行且缺乏治疗指南，仍需要进行更大规模的RCT。WARRIOR试验正在测试强化药物治疗(高强度他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和阿司匹林)对CMD患者长期结果的疗效，以期为临床治疗提供证据[33-34]。

3 小结

综上，在MINOCA的一些病因(如斑块破坏)中，血小板的作用机制已经十分明确，但在心肌坏死的非粥样硬化病因(如心外膜冠状动脉痉挛)中，血小板的作用机制仍不清楚。然而，确定这些病理生理机制对于探究MINOCA潜在治疗靶点至关重要。目前应用抗血小板治疗大多基于专家建议，缺乏前瞻性RCT的证据支持。在这样的情况下，特别是在心肌坏死的非粥样硬化病因的患者中使用抗血小板治疗是一个存在争议的问题。因此，之后的研究重点应从诊断转为治疗领域，建议从以下几个方面展开研究：(1)分别针对每种MINOCA病因探究血小板在其中发挥的作用；(2)进行前瞻性RCT，评估抗血小板治疗在不同病因中的疗效及与临床结局的关系；(3)评估不同类型抗血小板药、不同使用途径、不同持续时间的作用及安全性。