无导丝虚拟血流储备分数技术在稳定性冠心病介入治疗中的指导价值

陈忠秀 李娅姣 李春梅 李晨

(四川大学华西医院心内科，四川 成都 610041)

1 冠状动脉病变功能学评估的价值及目前面临的挑战

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠心病最重要的治疗手段之一[1]。但单纯依靠冠状动脉造影显示的狭窄程度判断PCI指征并不可靠。冠状动脉血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)是目前冠状动脉功能学评估的金标准。早期DEFER研究[2]中发现，对于FFR提示无明确心肌缺血的病变，可单纯药物保守治疗，无需PCI。FAME系列研究[3-5]亦显示FFR指导的PCI相比于单纯造影指导的PCI，在患者预后和卫生经济学上均有明显优势。Johnson等[6]发表的纳入近万例患者的meta分析显示，FFR指导的PCI可减少近半数的支架植入，同时还能减少20%的不良心血管事件和10%的心绞痛症状。基于充分的循证医学证据，最新的指南[7]也对FFR指导的PCI做出ⅠA类推荐。

虽然有充分的循证证据支持和指南最高等级的推荐，但FFR实际开展情况并不理想。昂贵的设备和耗材是影响FFR检查普及率的重要因素。压力导丝和血管扩张药的使用也会带来一系列的负面影响。临床冠状动脉临界病变的功能学评估存在巨大的需求，而传统FFR技术的局限性限制了其在临床的广泛普及。近年来随着数据计算和人工智能的飞速发展，基于冠状动脉的解剖信息计算生成虚拟的FFR值的方法被开发出来。整个测量过程无需使用压力导丝和血管扩张药，可实现更加廉价、快速、安全的冠状动脉病变功能学评估。

2 虚拟FFR技术的基本原理

虚拟FFR技术底层的原理是基于计算流体动力学(computational fluid dynamics，CFD)技术。虚拟FFR计算通常包括以下四个步骤：(1)需通过影像学检查获得冠状动脉的解剖信息并精确重建靶血管的三维结构；(2)将血管三维结构离散为数量有限的体积单元，这一过程亦被称为网格化；(3)定义血流经过各体积单元的时间顺序，以及靶血管血流入口、出口和血管壁等物理边界条件；(4)将前面定义的空间、时间信息和物理边界条件代入相应的算法，利用纳维-斯托克斯方程计算出整个靶血管的血流速度和压力变化。

虚拟FFR计算中对结果准确性影响最显著的是血管三维结构模型的准确性。依据建立血管三维模型的方法不同，虚拟FFR大致可分为三类：基于冠状动脉CT的FFR，基于冠状动脉造影的FFR，基于腔内影像学的FFR。

3 基于冠状动脉CT的FFR

2011年首个基于CT的虚拟FFR临床研究DISCOVER-FLOW研究[8]纳入103例患者，使用HeartFlow公司的CT-FFR算法，发现CT-FFR与导丝测量的FFR有良好的相关性。以FFR<0.8为心肌缺血的金标准，CT-FFR判断心肌缺血的敏感性和特异性分别为88%和82%，准确性为84%，而单纯冠状动脉CT血管成像(coronary artery computed tomography angiography，CCTA)判断心肌缺血的准确性为59%。次年JAMA上发表了样本量更大的DEFACTO研究[9]，但该研究中CT-FFR诊断心肌缺血的准确性为73%。该研究暴露出CT-FFR主要的局限性是受制于CCTA图像质量。在患者心率较快、心律不齐或血管存在钙化时CCTA图像质量不佳，导致对CT-FFR的估测存在偏差。之后的NXT研究[10]强调了严格按照标准流程获取清晰的CCTA图像，此外对CFD算法也进行了一系列优化以减少伪影对测量结果的影响。通过这些改进，CT-FFR诊断心肌缺血的准确性进一步提高到86%。基于NXT研究的优异结果，2015年美国FDA批准了HeartFlow CT-FFR的临床应用。2017年Cook等[11]发表1项meta分析，纳入5项使用HeartFlow CT-FFR产品的临床研究，结果显示CT-FFR与基于导丝的FFR有较强的相关性(r=0.73)，CT-FFR总体诊断准确率为82%。

在HeartFlow CT-FFR产品取得成功之后，西门子、日立以及国内的科亚、睿心、联影等厂家均研发了相应的基于CCTA的CFD算法。2019年Zhuang等[12]进行了1项纳入16项前瞻性或回顾性CT-FFR研究的meta分析，结果发现以冠状动脉病变FFR<0.8为金标准，CT-FFR诊断心肌缺血的敏感性为85%，特异性为82%，而单纯依赖CCTA狭窄程度诊断心肌缺血的敏感性为88%，特异性为46%。2021年Luo等[13]的1项meta分析纳入23项CT-FFR研究，结果同样显示CT-FFR诊断冠状动脉病变FFR<0.8的敏感性和特异性分别为85%和81%，各个厂家的CFD算法之间无明显的差异，CT-FFR相对于CCTA显示的冠状动脉狭窄程度显著提高了诊断特异性。

尽管近年来CT-FFR取得了蓬勃的发展，但该技术目前也暴露出一定的局限性。(1)最为重要的是CCTA图像质量的限制。CFD的计算高度依赖于准确的血管结构模型，CCTA空间分辨率相对较低。尤其当血管存在钙化或患者心率快、心律不齐时，很难实现准确的血管结构三维重建。CT-FFR这一固有的缺点在HeartFlow早期的研究中表现得尤为突出，尽管HeartFlow二代的算法及其他厂家后续研发的算法均尽力改善原始图像获取和三维重建流程，但仍无法完全避免图像质量对CT-FFR准确性的影响。(2)尽管目前研究显示CT-FFR整体诊断准确率较高，但对于FFR处于临界值区间附近的患者CT-FFR表现并不理想。Cook等[11]的meta分析中显示，尽管CT-FFR诊断心肌缺血的总体准确率为82%，但对于FFR处于0.7～0.8这一临界区间的病变，准确性为46%。

需注意的是，尽管研究显示CT-FFR具有较高的准确性，但目前尚缺乏CT-FFR带来患者临床获益的证据。FORECAST研究[14]显示，与传统临床路径相比，CT-FFR降低了患者接受有创冠状动脉造影的比例(19% vs 25%，P=0.01)，但并未带来医疗费用的减少，亦未带来患者临床结局和生活质量的改善。另一项更大样本的PRECISE研究[15]正在进行中，该研究的结果将有助于进一步评估CT-FFR的价值。

4 基于冠状动脉造影的FFR

侵入性冠状动脉造影(invasive coronary angiography，ICA)作为诊断冠心病的金标准，图像质量及空间分辨率均明显优于冠状动脉CT。但ICA是二维图像，进行三维重建时需考虑到血管扭曲、分支遮挡、偏心病变等因素可能带来的误差，因此算法更为复杂。英国谢菲尔德大学的研究团队率先研发出VIRTU-HEART系统，并于2013年发表首个基于冠状动脉造影的FFR(coronary angiography-based FFR，ca-FFR)的临床研究[16]，该研究结果显示ca-FFR和基于导丝的FFR有良好的相关性(r=0.84)，诊断心肌缺血的敏感性和特异性分别为86%和100%。但该研究样本量小，此外ICA采用的是飞利浦的单轴旋转冠状动脉造影系统，多数心脏中心并无相应设备。

涂圣贤教授团队[17]开发了基于通用型数字减影血管造影系统的定量冠状动脉分析算法，并在此基础上利用CFD算法开发了基于定量冠状动脉造影图像的FFR系统——定量血流分数(quantitative flow ratio，QFR)。2014年首个QFR的临床研究[18]发表，该研究纳入了68例患者的77条血管，发现QFR与FFR相关性为0.81，QFR诊断心肌缺血的敏感性和特异性分别为78%和93%，诊断准确性为88%，远高于基于单纯造影狭窄程度的判断。该研究中CFD算法所需的血流速度是在药物诱导最大充血状态后利用TIMI血流帧数计数(TIMI frame count，TFC)来估测。如前所述，腺苷等血管扩张药本身的局限性是影响FFR技术普及的重要因素。因此，有其他CFD算法尝试采用人群平均值来经验性估测冠状动脉血流速度，或用非最大充血状态的TFC估测血流速度。在FAVOR Pilot研究[19]中发现，即使不使用血管扩张药，基于TFC计算血流速度的CFD算法准确性仍很高。因此，目前不使用血管扩张药的CFD算法成为了临床应用的主流。2019年发表的一篇基于患者个体数据的meta分析[20]纳入了4项研究819例患者969条血管，结果显示QFR诊断心肌缺血敏感性和准确性分别为84%和88%。2020年一篇meta分析[21]纳入16项前瞻性或回顾性研究，共2 933例患者和3 335条血管，结果显示QFR诊断心肌缺血的敏感性和准确性分别为84%和89%。

尽管研究表明QFR和FFR有良好的相关性，诊断心肌缺血的敏感性和特异性均为80%以上，但QFR仍存在一系列局限性。血管三维结构重建的准确性是最为重要的问题。ICA尽管空间分辨率高，但三维重建的难度明显高于CCTA。目前临床常用的QFR算法依据两个不同投照角度的二维图像来生成血管的三维结构。在血管扭曲、偏心病变等特殊情况下，仅两个投照角度很难准确显示病变严重程度，严重影响QFR计算的准确性。此外，由于造影图像上血管重叠等原因可导致1/5的患者无法完成QFR测量，影响其在临床的推广普及[21]。

在临床获益方面，目前QFR已有随机对照试验证据支持。FAVOR Ⅲ China研究[22]是一项大样本多中心随机对照研究，纳入了3 847例冠状动脉造影显示50%～90%狭窄的冠心病患者，随机分为两组，分别接受传统造影指导的PCI和QFR指导的PCI。经过1年期的随访发现，QFR指导组主要不良心血管事件降低了35%。此外，QFR指导的PCI治疗可减少近10%的不必要介入治疗。

5 基于腔内影像学的FFR

光学相关断层成像(optical coherence tomography，OCT)是一种基于光学干涉原理成像的腔内影像学技术，OCT空间分辨率为10 μm，远高于其他冠状动脉影像技术。且OCT是断层扫描图像，易于完成血管结果的三维重建，因此是理想的计算虚拟FFR的影像学手段。涂圣贤教授团队开发了基于OCT的CFD算法并于2019年发表了首个基于OCT的FFR(OCT-based FFR，OFR)的临床研究[23]。该研究纳入118例患者125条血管，发现以导丝测量的FFR<0.8为金标准，OFR诊断心肌缺血的敏感性和特异性分别为87%和92%，诊断准确性为90%。此后另两项研究[24-25]也证实OFR诊断心肌缺血的敏感性和特异性均在90%左右，准确性明显优于QFR。但OCT相较于FFR更加昂贵和耗时，因此OFR并不适宜作为FFR的替代而广泛使用。最近有研究将OFR用于支架植入的优化，发现支架术后OFR与FFR测值有良好的相关性，且压力降低明显处与支架膨胀不全高度相关[26-27]。因此，支架植入后通过OCT和OFR在解剖和生理两个层面评估支架术后效果，并进一步指导对支架的后处理和优化可能是未来的发展方向。

血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)也是一种常用的腔内影像学技术，其空间分辨率略逊于OCT，但临床普及率较高。最近涂圣贤教授的团队开发了基于IVUS的虚拟FFR技术——超声血流分数(ultrasonic flow ratio，UFR)，在一项纳入94例患者167条血管的研究[28]中，发现以导丝测量的FFR<0.8为金标准，UFR诊断心肌缺血的敏感性和特异性分别为91%和96%，诊断准确性为92%。尽管准确性很高，但UFR和OFR面临同样的问题，可能并不适宜替代FFR作为稳定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)患者PCI指征的筛查手段，而更可能用于指导复杂PCI术后的优化后处理。

6 基于人工智能的FFR

前述的虚拟FFR通常基于CFD，计算量非常大，比较耗时。临床医生实际临床决策通常只依据FFR值是否低于某一临界值(通常取0.8)，并不需知道精确的FFR数值。因此，有研究者另辟蹊径，尝试利用人工智能算法，依据影像学信息直接推测是否FFR<0.8。

Roguin等[29]构建了基于冠状动脉造影图像估测FFR的人工智能算法AutocathFFR，在纳入31例患者的小样本研究中，AutocathFFR算法诊断心肌缺血(FFR<0.8)的敏感性和特异性分别为88%和93%。Tesche等[30]构建了纳入28项CCTA图像特征的人工智能算法，在一项纳入85例患者的临床研究中，该算法预测心肌缺血(FFR<0.8)的敏感性和特异性分别为79%和94%，准确性和CT-FFR相当，且大幅节省了图像处理时间。Cha等[31]收集125例前降支行OCT和FFR检查患者的包括临床资料和OCT影像细节特征在内的36项参数，利用人工智能机器学习构建的算法在测试组中预测心肌缺血(FFR<0.8)的敏感性和特异性分别为100%和92.9%。

这类基于人工智能的算法尽管无法获取准确的FFR数值，但一些初步研究显示其在判断是否存在心肌缺血的准确性上并不弱于虚拟FFR。日本一项多中心回顾性研究[32]显示，与单纯基于CCTA图像狭窄程度进行判断相比，通过机器学习人工智能算法可实时估测CT-FFR，且与有创FFR相关性更好。但不同的人工智能算法准确性差异很大，其准确性高度依赖于对图像特征的准确分析以及充足的高质量训练数据。例如Tesche等[30]2018年在Radiology上报道了其研发的基于CCTA的人工智能算法诊断心肌缺血的准确性和CT-FFR相当；但Tesche团队参与开发的另一项基于CCTA的人工智能算法可能由于纳入图像特征较少，判断心肌缺血的准确性虽然高于单纯CCTA显示的冠状动脉狭窄程度，但明显弱于CT-FFR[33]。

7 总结与展望

综上所述，目前指南推荐SCAD患者需通过FFR等功能学评估来指导PCI，但导丝FFR操作复杂、耗时长、费用昂贵，以及有潜在风险，导致目前临床普及率很低。基于冠状动脉影像学的虚拟FFR技术更易推广普及，具有光明的临床应用前景。目前临床应用最为成熟的是基于CCTA的CT-FFR和基于冠状动脉造影图像的QFR。二者诊断心肌缺血的敏感性和特异性均能达到80%以上，且检测方便、快捷、廉价，有潜力取代FFR成为PCI指征判断的首选检查。最近研发的OFR和UFR，得益于腔内影像学检查本身极高的空间分辨率，显示出极佳的准确性，将来可能主要用于指导支架术后的优化。

目前无导丝虚拟FFR也暴露出三个方面的局限性，亟待在未来的研究中进一步改进。(1)虚拟FFR的估测高度依赖冠状动脉影像学提供准确的冠状动脉解剖信息，原始图像质量欠佳或存在伪影时可严重影响虚拟FFR测值准确性。可能的改进方法包括：①制定严格的冠状动脉影像检查标准流程，尽量提高原始图像质量；②通过算法尽量排除伪影的干扰；③前述方法无效的情况下，可通过制定严格的纳入标准，排除掉原始图像质量不佳的患者，保证检测的准确性。(2)FFR的估测准确性受CFD算法影响较大。CFD算法的开发正处于百花齐放的阶段，文献报道的各种CFD算法诊断心肌缺血的准确性均十分优异。但不同研究纳入FFR处于临界值附近患者的比例可能不同，这会极大地影响CFD算法的表现，因此无法直接对比不同研究之间报道的CFD算法的准确性。目前尚缺乏研究比较CT-FFR和QFR这两大类主流的虚拟FFR算法的准确性，亦缺乏同类CFD算法之间优劣的头对头比较。未来可通过头对头的研究比较并筛选出准确性最高的虚拟FFR算法并在临床推广普及。(3)目前的虚拟FFR需较多的人工输入，计算也较为耗时。人工智能的引入将有助于实现更加快速和自动化的心肌缺血判定，亦可能是将来发展的重要方向。

总体来讲，虚拟FFR技术尚处于百花齐放、百家争鸣的阶段，目前的研究初步显示了虚拟FFR技术具有较好的准确性，且以FAVOR Ⅲ China研究为代表的临床研究初步显示了虚拟FFR技术有助于精准指导PCI手术指征。随着虚拟FFR技术的进一步迭代优化，以及对虚拟FFR最佳检测方法、最适宜患者群体的认识加深，有望在不久的将来对PCI治疗流程产生深刻的影响。