早期应用尼可地尔对STEMI患者行急诊介入治疗中慢血流的预防价值

刘安恒，李利军，王莹，白旭鹏，罗建平，薛剑

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）能尽早开通梗死相关血管（IRA），恢复缺血心肌灌注，减少梗死心肌面积，目前已成为急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）治疗的主要手段[1]。通过急诊PCI可使大部分STEMI患者的IRA恢复正常血流，部分患者即使开通了IRA，心肌仍无法获得正常的血流灌注，从而出现慢血流现象。

慢血流现象可导致梗死区心肌完全坏死，诱发急性心力衰竭甚至死亡，严重影响患者预后。但慢血流现象的具体发生机制和临床特点尚未完全阐明。目前，临床上对于慢血流现象缺乏有效的治疗和预防方案[2]，因此，早期预防慢血流现象的发生显得尤为重要。尼可地尔是一种含有硝基结构的三磷酸腺苷（ATP）敏感型钾通道开放剂，可改善心脏能量代谢和增加冠状动脉（冠脉）微血管灌注。有研究证实[3,4]，冠脉内注射尼可地尔对于术中发生无复流时有治疗作用。但早期应用尼可地尔对无复流现象的预防价值尚不明确。本研究拟通过对STEMI患者PCI早期应用尼可地尔，评估其对慢血流现象的预防价值。

1 资料和方法

1.1 研究对象收集自2018年1月至2019年12月于北京京煤集团总医院胸痛中心收治的188例确诊STEMI并行急诊PCI的患者为研究对象。纳入标准：发病12 h内且符合PCI指征的STEMI患者。STEMI诊断标准：缺血性胸痛超过30 min，至少连续2个导联ST段抬高0.2 mV以上，其余导联抬高0.1 mV以上或新发的完全性左束支传导阻滞，且肌钙蛋白I升高超过正常上限第99百分位点。排除标准：PCI前已接受溶栓治疗；严重低血压患者；右室心肌梗死伴有低血压的患者；术中处理非梗死相关动脉；心肺复苏术后；对扩容及血管升压药物无反应的心源性休克；严重肝肾功能不全。该研究经医院伦理委员会审核通过，所有入组患者均签署知情同意书。

1.2 治疗入组患者随机分为尼可地尔组（n=86）和常规治疗组（n=102）。尼可地尔组患者在急诊科明确诊断后即给予外周静脉泵入尼可地尔（北京四环科宝制药有限公司生产，国药准字H20120069，12 mg/支），将12 mg尼可地尔溶于50 ml的0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液中，以2 mg/h泵入为起始剂量，根据症状调整剂量，最大不超过6 mg/h。尼可地尔组在导丝通过IRA病变后，分次于冠脉内经指引导管注射尼可地尔6 mg（根据研究资料选择6 mg作为干预剂量，注射前用生理盐水稀释至10 ml，每次2 ml缓慢静推）。冠脉手术结束后尼可地尔静脉持续泵入24 h。所有入组患者均按规范方法行PCI，急诊只处理IRA。术前均口服负荷剂量的抗血小板药物（阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg），口服阿托伐他汀钙片20 mg，术中给予普通肝素70～100 U/kg。术后口服阿司匹林100 mg 1/d和替格瑞洛 90 mg 2/d，无禁忌证者常规应用他汀类药物、β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及控制血压、血糖药物等。所有入组患者动态监测血常规、生化、肌钙蛋白、脑钠肽、心电图及超声心动图等项目。

1.3 慢血流的诊断标准PCI术中慢血流的诊断标准为[5]：术中血管行血运重建后缺血部分心肌循环未能完全恢复正常，除外冠脉夹层，内膜下撕裂、痉挛及血栓栓塞等机械性梗死情况，TIMI血流分级≤2级。TIMI血流分级标准：0级：血管完全闭塞，远端无前向血流灌注；1级：血管部分闭塞，造影剂部分通过，不能充盈远端血管床；2级：造影剂能完全充盈远端血管，血流经过狭窄部分有所减慢；3级：造影剂能快速充盈远端血管且快速排空。

1.4 统计分析应用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，组间均数比较采用t检验。计数资料以例数（百分比）表示，独立配对的二分类资料比较采用χ2检验，有序的多分类资料用秩和检验。多因素分析采用Logistic多因素回归相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较两组患者在性别、年龄、吸烟史、高血压、糖尿病、既往心肌梗死及介入治疗等方面相比，差异均无统计学意义（P＞0.05），表1。急性下壁心肌梗死97例（51.6%）是入组病例中最为常见的心肌梗死类型。入组患者中，最常见的是多支病变患者共81例（43.1%）。所有入组患者中，29例（15%）出现了慢血流现象，尼可地尔组慢血流现象发生率显著低于常规治疗组（5.8% vs.23.5%，P＜0.001），表1。

表1 尼可地尔组与常规治疗组两组患者基本资料比较

2.2 两组术后心肌损伤情况及住院时间比较早期接受尼可地尔治疗组与常规治疗组相比，肌钙蛋白峰值及住院时间显著低于常规治疗组（P＜0.05）。两组患者术后Killip分级及脑钠肽（BNP） 峰值相比，差异均无统计学意义（P＞0.05），表2。

表2 两组患者心肌损伤、心功能分级及住院时间比较

2.3 急性心肌梗死行急诊PCI中慢血流的相关因素分析Logistic多因素回归分析显示，早期应用尼可地尔是急诊PCI慢血流出现的有效预防因素（OR=0.157，95%CI：0.052～0.474，P＜0.001），能显著减少术中慢血流的发生。另外，吸烟史是术中慢血流的危险因素（OR=4.913，95%CI：1.255～19.235，P=0.022），其可能增加4.9倍术中慢血流发生的风险（表3）。

表3 STEMI患者PCI术中无复流的多因素Logistics回归分析

3 讨论

慢血流现象是指PCI时心外膜冠状动脉（冠脉）狭窄解除后，远端前向血流仍明显减少或丧失，导致远端心肌细胞灌注不足的现象。慢血流现象可导致钝抑心肌坏死，心肌梗死范围扩展，最终导致心梗后心力衰竭、心律失常等并发症。既往研究表明[3,4,6]，PCI中慢血流的发生率约5%～10%[3]。近年随着胸痛中心的普及和急诊PCI的广泛开展，急诊PCI占冠脉介入手术治疗的比例显著升高。急诊PCI中慢血流的发生率明显较平诊PCI升高。国内一项研究纳入520例STEMI患者，发现行急诊PCI中慢血流现象的发生率近30%[6]。本研究中，常规治疗组患者慢血流现象的发生率为23.5%。急诊PCI中，慢血流的发生值得心内科医生，特别是心脏介入医生的警惕。

目前，慢血流现象的机制尚未完全阐明。基础和临床研究结果均表明，微血管阻塞和微血管功能障碍是慢血流现象发生的共同病理基础[6-8]。不稳定斑块破裂所导致的急性血栓形成是急性冠脉综合征的共同病理基础。在STEMI的梗死相关血管（IRA）中往往存在大量血栓和破裂斑块，斑块碎片和微小血栓可能随血流一起前进至远端冠脉，导致慢血流现象的出现[3,6,7,9]。另外，一部分STEMI患者可能本身存在微血管功能障碍，冠脉血流储备功能降低。本研究中，吸烟是急诊冠脉介入出现慢血流的独立危险因素。吸烟能够损伤血管内皮细胞及平滑肌细胞，导致冠脉粥样硬化进展，最终形成不稳定斑块，同时吸烟可引起慢性炎症损伤，导致微血管功能障碍。既往研究表明，即使冠脉造影正常的吸烟患者，其心肌核素灌注检测仍提示心肌缺血[10]。对于有吸烟史的急性心肌梗死患者急诊PCI中尤其要注意慢血流现象的预防。

本研究结果表明，早期尼可地尔预处理是预防急诊PCI中慢血流现象的有效手段。尼可地尔是一种相对新型的血管扩张剂，其具有硝酸酯类样作用和独特的ATP敏感性钾离子通道开放作用。既往研究证实，PCI中出现慢血流现象时，冠脉内注射尼可地尔后，药物可迅速到达冠脉微血管内，短时间内可使冠脉微血管扩张，增加其血流量，从而有效治疗冠脉慢血流[11]。尼可地尔治疗慢血流现象的机制主要通过ATP敏感钾通道的方式，抑制钙离子内流，避免钙离子外流，舒张微血管，改善微血管功能[12]。尼可地尔不仅能开放血管平滑肌细胞上ATP敏感钾通道，同时能开放心肌细胞膜上线粒体内的ATP敏感的钾通道，为其用于PCI中慢血流现象的预防提供了理论基础。线粒体内的ATP敏感钾通道开放时，使钾离子内流增加，一方面引起线粒体膜内外电势差减少，Ca2+内流驱动力降低，抑制Ca2+内流，减轻钙超载；另一方面K+内流增加还会引起线粒体内渗透压升高，线粒体基质舒张，容积增加，促进线粒体呼吸和能量生成，缓解能量不足，维持细胞的正常功能，可以模拟缺血预适应，提高心肌的耐缺氧能力，保护心肌[11]。本研究从临床的角度证实，早期应用尼可地尔能有效降低急诊PCI术中慢血流现象的发生。不仅如此，尼可地尔组肌钙蛋白峰值水平、住院时间均显著低于对照组。但尼可地尔对于改善急性心肌梗死后心力衰竭的发生、远期心血管事件等仍存在一定争议。本研究中，两组患者在PCI后心功能分级和BNP峰值上无统计学差异，提示尼可地尔对于改善急性心肌梗死患者心功能分级上效果有限。Suematsu等研究表明[13]，急性心梗患者再灌注治疗前静脉予以尼可地尔可有效改善微循环，但在心脏原因死亡、再住院及病变血管再次血运重建等方面无显著差异。一些小规模临床研究表明[9,10,14]，急性心肌梗死应用尼可地尔的患者出院1月内不良心血管事件的发生率较常规治疗组明显降低。尼可地尔对于急性心肌梗死患者远期治疗效果的评估，有待更大规模的临床研究加以证实。

近年来，急诊冠脉介入治疗中的慢血流现象受到越来越多的关注，但尚未找到一种方法能有效预防和治疗。本研究初步证实了早期应用尼可地尔能有效预防术中慢血流的发生，并能降低心肌梗死面积，减少住院时间。本研究的局限在于：为单中心的小样本研究，疗效观察时间短，早期应用尼可地尔能否可改善患者远期预后，有待进一步随访研究证实。