尼可地尔对冠状动脉造影或支架患者造影剂肾病预防作用的Meta分析

马光，何兆辉，王国良，李敏，侯德和，孙蓬阁，路肖肖，滕伟

随着含碘造影剂的广泛应用，造影剂肾病已成为医院获得性急性肾损伤的第三大原因[1]。造影剂肾病是指应用造影剂后72 h内发生的急性肾功能损伤，被广泛使用的诊断标准是血清肌酐的绝对值升高44 μmol/L或在基础值上升25%，并排除其他原因导致的肾功能损伤[2,3]。造影剂的类型和用量、2型糖尿病及慢性肾脏疾病都是造影剂肾病发生的高危因素[4,5]。造影剂肾病的发生可能增加介入术后患者长期病死率[6,7]。如何减少造影剂肾病发生是内科医师当前待解决的问题。

尼可地尔是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常用药物之一，是有独特双重作用机制的抗心绞痛的药物，它一方面含有硝酸盐侧链，具有硝酸酯类扩血管作用，另一方面ATP敏感的K+通道开放作用。此前有Meta分析表明尼可地尔预处理较对照组显著减少造影剂肾病的发生率，并且减少肾功能不全患者应用造影剂后肾功能的损伤[8]，但纳入的文献数量较少。本文旨在研究在冠状动脉（冠脉）造影（CAG）或冠脉支架植入患者应用造影剂前是否应用尼可地尔的随机对照试验进行Meta分析，以评价尼可地尔预处理对冠脉造影或冠脉支架植入患者应用造影剂后的肾脏保护效应。

1 材料与方法

1.1 文献纳入与排除标准①随机对照试验（RCT），发表形式不限，语种为英文或是中文；②研究对象是择期行冠脉造影或冠脉支架植入术的患者，其种族、国籍、病程不限；③干预措施为试验组采用在行冠脉造影或冠脉支架植入患者操作之前应用尼可地尔的预处理治疗，对照组则应用安慰剂处理，其他干预措施在两组间一致；④结局指标定义为：介入操作后72 h内造影剂肾病的发生率，介入操作前后肌酐、肌酐清除率、胱抑素C水平以及长期随访中的心血管不良反应。排除标准：①重复发表的文献；②非中、英文文献；③原始研究数据无法提取且联系作者后仍无法获取者；④研究未描述相关的患者特征（如性别、年龄）；⑤非随机对照试验如回顾性研究等。

1.2 文献检索策略计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2020年6期）、WanFang Data、CBM和CNKI数据库，查找冠脉造影或冠脉支架植入患者应用尼可地尔的RCT，检索时限均从建库至2020年6月。此外，手工检索相关论文，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词与自由词相结合的方式，英文检索词包括：contrast、radiocontrast、contrast medium、contrast media、contrast dye、radiocontrast media、radiocontrast medium and contrast agent；nephropathies、nephritis、nephropathy、nephrotoxic、contrast-induced nephropathy and contrast-associated nephropathy；nicorandil。中文检索词包括：尼可地尔、造影剂、对比剂肾病、造影剂肾病。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选及资料提取由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三位研究者裁决，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；③研究对象的基本特征，包括纳入例数、年龄等；④干预措施的具体细节；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。包括：①随机分配方法；②隐藏分组；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者和评价者采用盲法；④结果数据的完整性：包括干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访/退出情况（失访率是否≤10%），以及是否对失访原因做以说明，是否对失访进行了意向性（ITT）分析；⑤选择性报告研究结果：对于阴性结果、安全性问题（死亡等不良事件）是否进行报道；⑥其他偏倚来源：包括试验早停、基线不平衡等。

1.5 统计分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料用率差（RD）为效应指标，由于本研究中肌酐的单位分别为mg/dl和mg/ml两种类型，故采用标准化均数差（SMD）为效应指标。各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。对有明显的临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果初检获得有关尼可地尔和造影剂肾病的文献96篇，经剔重合阅读文题和摘要进行筛选后，对剩余的17篇文献阅读全文进行复筛，有2篇文献重复发表[9,10]，最终纳入15个RCT[11-25]，共3019例患者。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选过程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见图2。

表1 纳入文献的基本特征

图2 风险偏倚评估

2.3 Meta分析结果

2.3.1 造影剂肾病发生率共纳入15个RCT，3019例患者。尼可地尔组与对照组试验前基础肾功能无统计学差异，两组患者合并高血压、糖尿病无统计学差。固定效应模型Meta分析结果显示，尼可地尔组的术后48 h或72 h造影剂肾病发生率明显低于对照组（RR=0.39，95%CI：0.30～0.50，P＜0.00001），且差异有统计学意义，Meta分析结果见图3。漏斗图不完全对称，可能存在发表偏倚风险（图4）。

图4 造影剂肾病的漏斗图

以应用药物的途径进行亚组分析，口服尼可地尔较静脉应用更能减少造影剂肾病的发生率（RR=0.47，95%CI：0.29～0.74 vs.RR=0.36，95%CI：0.27～0.49），Meta分析结果见图3。

图3 静脉与口服尼可地尔对造影剂肾病发病率的影响

以患者的基础肾功能进行亚组分析，尼可地尔能降低肾功能不全患者的造影剂肾病的发生率（RR=0.35，95%CI：0.24～0.51 vs.RR=0.42，95%CI：0.30～0.59），Meta分析结果见图5。

图5 尼可地尔对肾功能不全和肾功能正常患者造影剂肾病的影响

2.3.2 术后24 h、48 h及72 h肌酐的变化肌酐水平共纳入15个RCT，3019例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，术后24 h、48 h及72 h的肌酐水平尼可地尔组低于对照组（各自结果SMD=-1.38，95%CI：-2.32～-0.44，P＜0.00001；SMD=-0.81，95%CI：-1.23～-0.38，P＜0.00001；SMD=-0.26，95%CI：-0.44～-0.09，P＜0.00001），差异有统计学意义，Meta分析结果见图6。

图6 尼可地尔组和对照组24 h、48 h、72 h肌酐水平的比较

2.3.3 术后24 h、48 h及72 h肌酐清除率的变化随机效应模型Meta分析结果显示，术后24 h的肌酐清除率的下降尼可地尔组较对照组有减少趋势（SMD=0.83，95%CI：-0.36～2.03，P=0.17），差异无统计学意义，结果见图7。术后48 h、72 h的肌酐清除率的下降尼可地尔组较对照组减少，差异有统计学意义（各自结果SMD=1.27，95%CI：0.48～2.07，P=0.002；SMD=0.37，95%CI：0.07～0.67，P=0.02），结果见图7。

图7 尼可地尔组和对照组24 h、48 h、72 h肌酐清除率的比较

2.3.4 术后24 h、48 h及72 h胱抑素-C的变化随机效应模型Meta分析结果显示，术后24 h、48 h及72 h胱抑素C水平尼可地尔组显著低于对照组（各自结果SMD=-0.93，95%CI：-1.72～-0.14，P=0.02；SMD=-1.35，95%CI：-1.92～-0.78，P＜0.00001；SMD=-0.15，95%CI：-0.27～-0.03，P=0.006），Meta分析结果见图8。

图8 尼可地尔组和对照组24 h、48 h、72 h胱抑素C的比较

3 讨论

尼可地尔在CAG或经皮冠脉介入治疗（PCI）的患者中可有效的减少造影剂肾病的发病率有中度确定性。随着造影剂的广泛应用，造影剂肾病的发病率也明显增加。造影剂肾病的病理生理机制还未完全清楚，目前认为主要机制为血流动力学改变、氧化应激及直接的细胞毒性相关[26-28]。尼可地尔有硝酸醋类作用的K+-ATP离子通道开放剂，用于冠心病的治疗。尼可地尔可通过升高一氧化氮来减轻肾血管收缩引起的肾功能损伤，也可通过作用于线粒体的离子通道来减少氧化自由基对肾脏的损伤[29]。

尼可地尔可能通过扩张肾血管、减少自由基的生成和促进缺血预处理对肾脏产生保护效应。本Meta结果显示，尼可地尔预处理能明显降低CAG或PCI后造影剂肾病的发病率。本研究结果与既往的3篇Meta结果一致[8,30,31]。谢玉娟等[30]和刘习建等[31]的两篇Meta分析的纳入文献均有5篇，较马光等[8]的Meta分析多了郭丛丛[32]的研究。既往Meta分析[8,30,31]鉴于纳入文献量偏少未行漏斗图检测发表偏倚，本研究的漏斗图不完全对称，可能存在发表偏倚。本研究术后24 h、48 h及72 h的肌酐，尼可地尔组低于对照组，差异有统计学意义；术后48 h及72 h的肌酐清除率，尼可地尔组高于对照组，差异有统计学意义，而术后24 h的肌酐清除率无统计学差异。谢玉娟[30]的研究表明肌酐合并效应量选用的是MD，差异无统计学意义，无合并肌酐清除率的变化。刘习建等[31]研究未将肌酐和肾小球率过率的变化按术后时间进行合并。马光等[8]的研究表明术后24 h的肌酐水平下降，而术后48 h和72 h的肌酐水平无统计学差异，术后肌酐清除率虽有下降趋势但无统计学差异。本研究术后24 h、48 h及72 h的胱抑素C，尼可地尔组显著低于对照组，差异有统计学意义。谢玉娟等[30]研究合并胱抑素C水平的效应量为MD，差异无统计差异，而刘习建[31]和马光等[8]研究合并效应量为SMD，尼可地尔可减少术后胱抑素C的水平，差异有统计学差异。刘习建等[31]研究未按时间进行合并效应统计量，马光等[8]和谢玉娟等[30]的研究按术后检测指标时间点进行合并。

亚组分析表明口服应用尼可地尔可能比静脉途径更能较少患者造影剂肾病的发病率。静脉应用尼可地尔较口服尼可地尔有较大的异质性。静脉应用尼可地尔的方案如药物剂量、给药时机以及持续时间不完全相同。口服尼可地尔常用方案为术前或术前1 d至术后3 d的口服方案。没有文献比较静脉用药途径是否较口服用药途径更能减少造影剂肾病的发生。

亚组分析表明尼可地尔在肾功能正常患者中较肾功能不全更能减少造影剂肾病的发生。肾功能不全是造影剂肾病发生率增加的独立危险因素。研究表明，初始eGFR在45～60 ml/min·1.73 m2的患者造影剂肾病的发病率与健康人群相比无明显升高，而初始eGFR＜45 ml/min·1.73 m2的患者造影剂肾病发病率为10.9%。肾衰竭患者清除造影剂能力减弱，使造影剂对肾组织的毒性作用炎症反应氧化应激等效应加重，导致造影剂肾病的发病率升高。

本Meta分析局限性：①纳入15篇文献，但每篇都有其局限性。②虽然纳入文献是随机对照试验，但是分配隐藏和盲法没有完全描述，可能存在选择偏倚。③此Meta分析关注应用造影剂后24 h、48 h、72 h肌酐、肌酐清除率、胱抑素C水平的变化及造影剂肾病的发病率。此外，该研究纳入均是严重冠脉病变行冠脉介入诊断、治疗的病例，原发疾病本身会对肾脏功能产生不良影响。

尼可地尔预处理可减少冠脉造影或冠脉支架植入患者造影剂肾病的发生率。需研究应用尼可地尔的方案如剂量、给药方法和应用的时机等。尼可地尔预处理不仅具有短期收益，还能改善患者的长期预后，但收益需开展更多研究验证。