儿童癫痫的精准治疗

石秀玉 胡琳燕 韩 芳 邹丽萍

中国人民解放军总医院儿科医学部第一医学中心儿内科(北京 100853)

癫痫是影响婴儿和儿童最常见的神经系统疾病之一，5%的孩子一生中会有至少一次癫痫发作。近年的一项荟萃分析发现，18岁以下儿童及青少年癫痫的终生患病率7.2/1000(整个生命周期中目前仍发病和既往曾患病的患者比例）[1]。癫痫和导致癫痫的疾病对患儿及其家庭造成巨大的影响，包括认知、行为问题和社会经济地位，甚至增加猝死风险。因此控制癫痫发作，改善患儿生活质量是医患共同努力的目标。

癫痫治疗的方法包括抗癫痫药、手术、神经调控以及生酮饮食，其中抗癫痫药物（antiepileptic drugs,AEDs）是最主要的治疗方法。目前批准上市的AEDs 无论是传统的还是新型的，基本上是通过影响皮层神经元的兴奋性以减少癫痫发作，而忽视潜在的致痫机制，达不到精准治疗的目的。精准医疗是考虑到个体异质性的治疗策略，通过应用现代遗传学、分子影像学、生物信息学等技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定个性化的疾病预防和治疗方案。随着大规模生物数据库(如人类基因组测序)的建立、描述患者个体特征的技术(如蛋白质组学、代谢组学、基因组学、多种细胞分析、移动保健技术)以及大数据分析工具的发展，越来越多的癫痫患者找到可能的致痫病因，为精准医疗的广泛应用创造了条件。癫痫的精准医疗已然成为全球关注和研究的热点，目前国内已有多篇关于精准治疗在遗传性癫痫诊疗中应用的综述，将遗传和基因组的信息作为临床治疗出发点[2-4]。然而精准医学并不局限于遗传病因，神经影像技术和脑电技术的进步，可精准定位致痫灶，引领癫痫外科进入精准治疗时代。本文按照2017国际抗癫痫联盟（the International League Against Epilepsy，ILAE）癫痫病因分类，综合当前最新研究文献，对癫痫的精准医疗作一系统阐述。

1 新的癫痫分类

2017 年ILAE 发布了新的癫痫及发作分类专家共识[5]，分类主要还是依据临床和脑电图特征，但最重要的变化是根据癫痫病因对癫痫进行分类以及更好地定义癫痫综合征，新的ILAE 分类系统和ILAE分类中的6 个病因类别分别是结构、遗传、感染、代谢、免疫及未知病因[6]，新的共识总结了在确定癫痫病因方面的一些重要进展。特别是对处于快速发育期的婴幼儿和儿童癫痫，在我们首次接诊癫痫患儿时就要考虑癫痫的病因，寻找一个可治疗的癫痫原因是早期诊断和治疗的第一步，对改善长期预后至关重要[7]，同时也是精准治疗的前提。

2 癫痫不同病因的精准治疗

2.1 结构性病因的精准治疗

结构性病因是指在神经影像学上发现脑结构异常，并且电临床评估符合影像学检查发现，推断结构异常可能是患者癫痫发作的原因。结构病因可以是先天的如局灶性皮层发育不良、灰质异位、脑裂畸形等，也可以是后天获得的如脑卒中、外伤及感染造成的脑结构异常。如果能够发现病灶并准确定位，神经外科手术干预会是最有效的精准治疗。但是常规的头颅影像学检查很难发现一些细微的结构异常，往往需要借助于特殊的分析方法，如在磁共振成像(MRI)处理和分析中添加基于体素的形态测量学(voxel-based morphometry，VBM)可以显著增强对微观结构的观察[8]，特别适用于局灶性皮层发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）患者，但目前尚缺乏儿童的标准模板。弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和弥散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI) 比MRI 的 T1和T2相能够提供更敏感的图像[9]。

此外，对于癫痫致痫区的定位方法也有很大进展，如同时进行脑电图检查的功能磁共振成像(EEGfunctional magnetic resonance imaging,EEG-fMRI)和高密度脑电图(high density EEG,HD-EEG)，提高了术前评估的准确性。EEG-fMRI 的引入使精准地测定电结构相关性更加可行[10]，从而大大提升神经外科的治疗成功率。最近的一项研究分析了不同的术前成像工具（MRI、正电子发射断层扫描、单光子发射计算机断层扫描、HD-EEG和相应组合）的术后癫痫无发作率，HD-EEG最敏感，但特异性有限（分别为87.8%和47.1%）；当HD-EEG与MRI结合时，特异性明显提高，但敏感性有所下降（分别为88.2%和58.5%）[11]。脑磁图(magnetoencephalography，MEG)可提供较高的时空分辨率，MEG 应用可提高FCD的手术定位及预后。研究发现，MEG定位组织病理证实的FCD捕获率为91%，而MRI为64%[12]。由于MEG能够获取大脑深部结构的电活动，因此在定位致痫区时，它比无创视频脑电图监测更准确；即使在婴儿，MEG对定位致痫灶也具有很高的敏感性[13]。总体来说，成像技术的进步与脑电图技术的改进使得致痫区定位更为精准，结构病因的患儿因而可得到更为精准的手术治疗。

2.2 代谢性病因的精准治疗

2.2.1 代谢筛查方法的进展 在过去几年中代谢测试方法取得了快速发展，新的方法可以测试多种代谢物质。目前大家对血尿筛查的送检已非常普遍，但要注意有些代谢筛查需要送检脑脊液，例如脑叶酸缺乏症需查脑脊液甲基四氢叶酸/叶酸受体抗体。特殊标本的检查还包括成纤维细胞、肌肉组织和骨髓，见表1。人体的代谢过程非常复杂，近年来比较新的检测手段有代谢组学，可以分析代谢组、体内代谢产生的有机物质，以及在生物体中的外来物质[14-15]。但代谢组学仅针对小分子，不能检测如溶酶体贮积疾病、黏多糖病、黏脂质病或先天性糖基化疾病等大分子疾病。虽然还不确定代谢组学是否会在儿童癫痫疾病的诊断中发挥更大的作用，但该领域正在迅速发展，并具有与高通量的二代测序同样的吸引力。

表1 儿童癫痫代谢筛查项目

2.2.2 代谢病精准治疗 主要依靠发现相应的代谢异常，针对原发病，补充缺乏的物质，排除体内贮积的物质，禁止摄入无法代谢的物质。根据不同的病种和患儿个体情况选择相应疗法，通过饮食、药物、移植、基因等综合治疗。目前还只是一小部分代谢病可通过药物和饮食治疗改善预后，仍有相当多的代谢病尚缺乏精准疗法，这也是目前临床医师面临的困境与挑战。见表2。

表2 癫痫代谢病因精准治疗示例

2.3 遗传病因的精准治疗

2.3.1 遗传检测方法选择 遗传性癫痫是直接由一种已知或假定的基因变异引起的，其中癫痫发作是该疾病的核心症状[6]，70%左右的癫痫性脑病可能是遗传因素引起[16]。分子遗传学已经发现大量导致癫痫的致病变异，且多数都是新发的，基因检测的方法越来越多，检测结构变异可以选择靶向区域的多重连接探针扩增技术（MLPA）或者涵盖全基因组的染色体核型分析、染色体芯片分析（CMA）、低深度全基因组测序（CNV-seq）；检测序列变异可以选择靶向基因的panel(如癫痫基因包）或全外显子组测序（whole exome sequencing,WES）和全基因组测序（whole genome sequencing,WGS）。

2.3.2 遗传病精准治疗（表3）

表3 癫痫遗传病因精准治疗的示例

2.3.2.1 离子通道SCN1A基因编码钠离子通道(NaV 1.1），80%的Dravet 综合征患者由SCN 1 A变异所致，绝大多数为新发变异，SCN 1 A变异后引起蛋白质功能丧失（loss of function,LOF），使抑制性中间神经元的活性降低，继而引起皮层兴奋性增加。Dravet 综合征的特点是6 月龄左右出现发热诱发的长程癫痫发作，逐渐出现其他发作形式（肌阵挛、不典型失神）。脑电图特点为逐渐演变的过程，即患儿在1岁之前发作间期脑电图正常，1岁以后逐渐演变出现脑电图异常，表现为全导棘慢波、多棘慢波，局灶性、多灶性癫痫样放电。该病通常是高度耐药的，虽然没有靶向SCN1A的药物，但是使用钠通道阻滞剂如卡马西平或苯妥英治疗会使癫痫发作恶化，因此应避免使用钠通道阻滞剂。近年来临床研究表明，71%的患者服用司替戊醇联合丙戊酸钠和氯巴占能减少50%以上的发作。芬氟拉明也有类似的效果，70%的患者可以减少50%以上的发作[17]。

SCN2A编码神经元钠通道的ɑ2 亚基，其主要表达在早期发育过程中海马和大脑皮质的神经元。SCN2A变异患者临床表型多样，从良性家族性新生儿-婴儿癫痫到严重的癫痫综合征，如婴儿癫痫伴游走性局灶性发作，钠通道阻滞剂可应用于具有功能获得性变异的SCN2A患者，但是对于功能缺失变异的SCN2A患者要避免使用钠通道阻滞剂[18]。

SCN 8 A编码电压依赖性钠通道NaV 1.6，SCN8A相关脑病多在婴儿期出现症状，有多种癫痫发作类型，包括局灶性癫痫发作和痉挛发作，还可以出现肌张力减退和运动障碍，预后通常较差[19]。多数SCN8A变异都是新发变异，而且是功能获得性的，因此对于SCN8A变异，钠通道阻滞剂可能是有效的治疗方法[20]。

KCNQ2基因属于电压门控钾通道家族，编码钾离子通道蛋白，与良性家族性新生儿惊厥关系密切，近年发现KCNQ 2变异也可以引起严重的癫痫性脑病[21]。瑞替加滨是第一个开放钾通道的抗癫痫药物，功能缺失变异的KCNQ 2脑病患者早期应用瑞替加滨可以取得较好的效果[22]，钠通道阻滞剂（卡马西平）也可能有效[23]，但是瑞替加滨皮肤和视网膜色素沉着的不良反应限制了它的临床应用，目前国内应用不多。

KCNT1编码钠依赖性钾通道ɑ亚单位，KCNT1变异引起的临床表型多样，严重临床表型如婴儿癫痫伴游走性局灶性发作，该病是婴儿时期少见的癫痫综合征，临床表现为频繁的、游走性的、多种类型的局灶性发作，发作期脑电图表现为多灶性起源的局灶性发作，伴有智力、运动发育落后或倒退，对抗癫痫药物疗效不佳，通常预后不良，死亡率高。多数KCNT1变异是功能获得性的，研究表明钾通道开放剂奎尼丁可能抵消和逆转婴儿癫痫伴游走性局灶性发作患者KCNT 1变异引起的功能障碍[24]。然而随访研究报告了奎尼丁在这种严重癫痫综合征中治疗失败，可能是由于该药物无法在脑脊液中达到足够的有效浓度。此外，即使血清奎尼丁水平较低，也观察到了剂量限制的心脏不良反应，这表明该药物可能无效，并伴有相当大的心脏风险[25]。

2.3.2.2 神经递质通道GRIN2A和GRIN2B编码N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的亚基，NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，在兴奋性神经递质通路中起主要作用。GRIN 2 A和GRIN 2 B变异相关的临床表型包括癫痫、精神疾病和智力障碍，癫痫的表型范围很广，从自限性的癫痫综合征儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（benign epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS）到严重的癫痫综合征Landau Kleffner 综合征（LKS）、慢睡眠期持续性棘慢波（continuous spikes and waves during slow sleep,CSWS）的癫痫性脑病。2014年 Pierson等[26]首次报道了NMDA 受体拮抗剂美金刚对GRIN 2 A相关的早发性癫痫脑病患儿治疗有效。后续研究发现NMDA受体拮抗剂美金刚和右美沙芬对功能获得性的GRIN2A和GRIN2B变异相关癫痫可能都有潜在的效果。2016年Li等[27]报道了1个GRIN2D变异导致的难治性癫痫的家系，其中1 例患儿服用美金刚后癫痫发作明显减少，而另外1 例患儿出现难治性癫痫持续状态，给予氯胺酮和硫酸镁后脑电图明显好转。

2.3.2.3 I 型葡萄糖转运体缺陷综合征（glucose transporter 1 deficiency syndrome，GLUT 1-DS)治疗 GLUT1-DS是由于编码葡萄糖转运子1的基因SLC2A1变异，导致血脑屏障上的葡萄糖转运子1蛋白表达减少，葡萄糖不能有效地通过血脑屏障，脑内可利用的葡萄糖减少，从而出现脑功能障碍。临床主要表现为癫痫发作、共济失调、肌张力障碍、发作性运动障碍、发育延迟、小头畸形等。癫痫发作通常在生后6个月内起病，发作形式多样，常规抗癫痫药物控制效果差。生酮饮食可以诱导产生酮体，进而通过血脑屏障为大脑提供能量来源，有效控制癫痫发作，并改善认知和发作性运动障碍。GLUT 1-DS治疗时机非常重要，一旦明确病因需尽早治疗，方可改善患儿的长期预后[28-29]。GLUT1-DS是明确癫痫的遗传病因从而找到特殊治疗的典型代表。

2.3.2.4 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR）信号通路 mTOR 通路调节细胞生长和增殖，TSC 1和TSC2是mTOR途径的负调控因子，TSC1和TSC2变异引起mTOR过度激活，导致结节性硬化症（tuberous tumors，TSC）的发生。TSC患者的皮肤、心脏、肾脏、大脑、肺脏等多个器官均可出现肿瘤，儿童早期神经系统症状突出，可表现为药物难治性癫痫、智力障碍和孤独症谱系障碍。mTOR 抑制剂雷帕霉素通过抑制过度活跃的mTOR 通路，有效地减少室管膜下巨大细胞星状瘤的体积和结节性硬化症患者的癫痫发作频率[30]。此外，GATOR1复合物（DEPDC5、NPRL2和NPRL3）基因变异可以引起局灶性癫痫（如过度运动或额叶癫痫），AEDs治疗效果差，GATOR1复合物变异还可能引起FCD[31]。GATOR1复合物也是mTOR 途径的负调控因子，因此推测mTOR 抑制剂对此类患者也是有效的精准治疗。

2.4 免疫病因的精准治疗

免疫性癫痫是直接由免疫异常引起的，其中癫痫发作是该疾病的核心症状。神经学家发现，无论成人还是儿童，免疫性癫痫都有特殊的临床表型[32]，如抗NMDA受体脑炎最突出的症状是精神症状，可以伴有运动障碍、言语障碍、癫痫发作和自主神经障碍，相当一部分患儿起病初期主要表现为精神症状和行为异常，往往容易误诊为精神疾病或心理疾病。近年来随着抗体检测技术的进步，自身免疫性脑炎的诊断正在迅速增加。随着不同抗体介导的自身免疫性脑炎的出现，这一亚组值得一个特定的病因分类，特别是考虑到靶向免疫治疗的意义。对于既往身体健康的儿童，突然出现急性或者亚急性癫痫发作，同时有感染的迹象、伴有行为症状或运动障碍的表现时，要考虑免疫因素的可能。能够检测到相应的抗体对于明确诊断非常重要，但是头颅影像学异常和脑电图异常对于支持自身免疫性脑炎的诊断也很有意义[33]。及时的免疫调节治疗（皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白、血浆交换）对自身免疫性脑炎的患者是非常有效的。

3 儿童癫痫精准治疗局限与展望

识别影响神经系统的结构、代谢、遗传等方法的进步为明确癫痫病因提供了新的工具，使得儿童癫痫开始进入真正的精准医疗时代。精准医疗具有巨大的潜力和良好的发展前景，但是同时也应当看到其局限性和面临的挑战。首先目前精准医疗应用领域相当有限，以基因相关癫痫为例，目前至少发现了400种以上的癫痫基因，而且每年都有新增的癫痫致病基因，然而能够精准治疗的基因种类却很少，表3中列出的疾病只是癫痫精准治疗的开始。因此研究致病变异基因功能，新的疾病分子生物学机制，通过体内外功能实验筛选致病基因及研发新的药物都是未来的发展方向，从实验室到临床将有很长的路要走，虽然困难重重但这是精准药物治疗发展的必经之路。其次目前相当一部分的精准治疗是老药新用，比如NMDAR 拮抗剂美金刚国内外均有不少个案报道，但是药物说明书并无相关适应症，属于超处方应用，限制了其的临床应用，因此如何完善相关的药品说明书以及制定癫痫精准治疗的指南或者专家共识，使得临床治疗规范合理也是未来努力的方向。最后，虽然检测手段不断进步，仍有相当一部分患者找不到癫痫的病因，精准治疗便无的放矢，除了详细询问病史和全面的体格检查，研发新的检查手段也至关重要。精确的定义癫痫病因将为新药、蛋白质替代、基因疗法和许多其他有前途的治疗打开一扇大门。