泛发性家族性慢性良性天疱疮1例

刘岳花，卢凤艳，张 莹

（云南省曲靖市第一人民医院皮肤科，云南 曲靖 655000）

1 临床资料

患者女，56岁。主因“全身红斑水疱、糜烂伴痒痛6年，加重1周”入院。患者自诉6年前无明显诱因颈部出现红斑，继之在红斑基础上出现水疱、大疱，水疱壁薄，疱液清亮且水疱易破溃，破裂后形成鲜红色糜烂面并有少量渗出，自觉瘙痒、灼热、疼痛明显，随之缓慢结痂。后皮损逐渐增多加重，泛发至双侧腋窝、乳房下、脐水平处及腰部一周，遂至当地医院就诊，予“皮炎平等”对症治疗，病情可缓解，皮损渐愈，随后又新发皮疹。6年来患者上述症状反复发作，未规律诊治。1周前患者无明显诱因外阴及肛周新发红斑、糜烂、渗出伴明显瘙痒、疼痛，无异味。至当地诊所就诊，具体治疗不详，无缓解，为求进一步系统诊治至我院就诊，门诊以“家族性良性慢性天疱疮？”收住入院。既往史：无特殊。无药物、食物过敏史。

体格检查：一般情况可，各系统检查均正常。皮肤科检查：颈部、双侧腋下、乳房下、脐水平处及腰部一圈皮肤可见片状色素沉着、暗红斑、散在糜烂面及结痂损害，糜烂面有少许渗出，表面无水疱、大疱。外阴及肛周可见多个密集型疣状丘疹，其上可见糜烂及大量脓性分泌物（图1）。

实验室及辅助检查：血尿常规、血生化未见明显异常。腹部彩超、心脏彩超及胸部CT未见明显异常。右侧腹股沟区皮损病理报告：表皮内水疱，棘层松解明显，基底细胞呈“墓碑样”改变，部分表皮内可见棘层裂隙，结合病史考虑家族性慢性良性天疱疮可能。直接免疫荧光检查：IgG、IgM、IgA及C3均阴性。间接免疫荧光检查：阴性。由于条件限制未做基因检测。

诊断：泛发性家族性慢性良性天疱疮。

治疗：枸地氯雷他定胶囊8.8mg，口服，1次/d；复方甘草酸苷片 50mg，口服，3次/d；外用地奈德乳膏，2次/d；创面予臭氧水疗、康复新液湿敷、夫西地酸乳膏外用、氦氖激光照射。治疗1周后糜烂面干燥结痂，瘙痒、疼痛明显缓解。目前仍在随访中。

家系调查：患者家族成员无近亲婚配史。患者家系4代人中共有7例本病患者，其中男4例，女3例（图3）。发病年龄（18～50）岁。从家系图中可见连代遗传现象，连续4代均有本病患者出现。好发部位多在身体皱褶部位，为家族性慢性良性天疱疮典型临床表现。

图1a：双侧乳房下、腹部、双侧腹股沟色素沉着、暗红斑、糜烂、结痂 图1b：右侧腋窝部暗红斑、结痂、色素沉着斑 图1c：外阴潮湿性暗红斑、糜烂，密集型疣状丘疹，可见脓性分泌物；腹股沟区暗红斑、色素沉着 图1d：肛周潮湿性暗红斑、糜烂，密集型疣状丘疹，可见脓性分泌物；骶尾部肥厚性暗红斑、色素沉着。

图3 泛发性家族性慢性良性天疱疮患者家系图

2 讨论

家族性慢性良性天疱疮又称 Hailey-Hailey病（HHD），是一种罕见的、发作性的、棘层松解性疾病，为常染色体显性遗传性皮肤病［1］。本病多在青春期发病，表现为在皮肤褶皱部位，出现大小不等的水疱，疱壁易破并形成糜烂、结痂、浸渍及鳞屑，多呈对称分布，可伴有恶臭。疣状增生和疼痛性裂纹较常见，冬轻夏重，愈后不遗留瘢痕，但易形成炎症后色素沉着。少数患者有黏膜损害，有时在肛门生殖器部位可出现多个直径（3～5）mm的疣状丘疹，类似于尖锐湿疣。本病呈慢性经过，易复发，有自愈倾向［1］。有文献报道HHD患者皮损可发展为皮肤恶性肿瘤［2-3］。据统计，国内报道的患者中，男女比例为2∶1，国外报道为1.4∶1。本病发病率为1/5万，其中约70%患者有家族史［4］。目前的遗传学研究表明本病的基因定位于3q21-24，是编码高尔基体Ca2+泵的ATP2C1基因发生突变，致角质形成细胞内Ca2+调节障碍，细胞间信号传递异常，高尔基体内的Ca2+浓度难以维持，导致表皮细胞间的黏附发生障碍，棘刺松解，出现病理下特有的倒砖墙样外观［5］。目前已经发现ATP2C1基因有160多种突变类型，包括无义突变、错义突变、插入/缺失突变或者剪接突变，但是尚未发现基因型和临床表型之间的相关性，不同基因突变类型的患者临床表现无差异性［6］。正常人群中表皮Ca2+浓度呈梯度变化，而HHD患者的这种变化消失，若遇各种理化刺激，如紫外线及摩擦等可破坏皮肤屏障，更使Ca2+梯度消失及症状加重［4］。当皮损不仅局限于典型发病部位（如：腋窝、腹股沟和乳房下等褶皱部位），而广泛累及患者躯干和四肢等不典型部位时，可谓泛发性家族性良性慢性天疱疮。泛发性最早是由Friedman-Birbaum等［7］报告。本例患者除在颈部、腋窝、肛周及腹股沟等皮肤褶皱部位有皮损外，其项部、腰背部、下腹部等处亦可见较多类似皮损，诊断为泛发性家族性良性慢性天疱疮无疑。一般文献报道泛发性患者均为散发，本文报道的这个家系除本例患者外，其余均是只有典型部位发病。导致皮损泛发常有一定的诱发因素。一些外部的理化因素，如出汗、外伤、热、光及UVB照射，甚至药物均可使疾病加重，致皮损泛发全身［8］。Mashiko等［9］认为皮肤浅表感染是家族性良性慢性天疱疮病变泛发的诱因。研究发现表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、白念珠菌、单纯疱疹病毒、疥虫和皮肤癣菌等病原体的感染可能是使皮损泛发全身的重要因素，多数学者认为这种现象实际上是一种同形反应，小创伤是新病灶发展的常见先兆［10］。本例患者多次在多处皮损分泌物培养均提示：三种以上细菌生长。不能完全考虑标本污染所致，可能为多种细菌同时感染所致，考虑感染是导致本例泛发的一个重要原因。本病易误诊为湿疹、体股癣、增殖性天疱疮及疣状表皮发育不良等疾病。本病临床及组织病理上还需要与毛囊角化病、寻常型天疱疮、疱疹样皮炎、疱疹样天疱疮以及小疱型类天疱疮鉴别，它们的临床表现各有特点，可以通过组织病理和免疫荧光检查将其区分。本病病理上可见表皮下棘层松解细胞，表皮内水疱，基底层上裂隙和绒毛样结构，棘细胞间桥消失，呈倒塌砖墙样结构，可见谷粒细胞和圆体细胞，免疫病理阴性。

本病治疗困难，疗效欠佳。保持局部干燥、避免摩擦、外伤和防止感染有助于缓解病情。使用局部或全身抗感染药物可以避免病情的恶化。外用可选择夫西地酸和复发多粘菌素B软膏，系统性药物可选用多西环素、米诺环素和红霉素，必要时根据药敏试验结果选择抗生素。如果有单纯疱疹病毒的感染，应该给予适当的抗病毒治疗。抗感染治疗联合外用糖皮质激素对本病很有效，单外用糖皮质激素可以减轻皮损的严重程度。近年来有报道应用NB-UB治疗该病取得满意疗效［11］。有研究提示，低剂量纳曲酮可能是治疗HHD的一种低成本、低风险的替代或辅助药物［12］。另有报道CO2激光消融治疗对本病亦非常有效，可能会导致本病长期或永久性缓解［13］。但也有研究报道，冷冻疗法比CO2激光更有效且未观察到短期的不良副作用，如色素沉着；此外，至少3个月的相对无病缓解期［14］。近年来ALA-PDT在治疗HHD方面也取得良好治疗效果［15］。当其他治疗方式无效或传统药物禁忌时，沙利度胺可能是治疗HHD的一个重要替代方案［16］。随着分子生物学实验技术及统计学的发展，很多遗传性疾病已经通过连锁分析的方法定位，找出并克隆治病基因［17］。总之，目前尚无彻底治愈方法，治疗以缓解病情，改善症状，提高患者生活质量为主要目的。