扶正化瘀胶囊联合富马酸丙酚替诺福韦治疗慢性乙肝肝纤维化疗效观察

郑建波 卢伟力 张峰

慢性乙型肝炎（简称慢性乙肝）是由乙肝病毒引起，以肝脏炎性病变为主的可导致多器官损害的一种疾病。乙肝具有发病率高、病程长及预后差等特点，严重影响患者的生活质量[1-2]。慢性乙肝患者肝细胞发生炎症性损伤，导致肝纤维化甚至肝硬化，其中肝纤维化为慢性乙肝发展为肝硬化的中间缓解状态，因此抑制病毒复制并阻断纤维化进程对预防肝硬化具有重要意义[3-4]。目前，针对乙肝肝纤维化患者主要采用恩替卡韦、核苷类、干扰素等药物治疗，但部分药物可导致患者产生较强的耐药性和不良反应，在肠内吸收不佳，治疗效果并不十分理想。富马酸丙酚替诺福韦作为替诺福韦酯的升级版，对病毒抑制率高，且患者耐药性低[5]。扶正化瘀胶囊是一种中成药，研究显示可明显改善乙肝肝纤维化临床症状，且可阻断甚至逆转肝纤维化发展[6]。因此本研究旨在探讨扶正化瘀胶囊联合富马酸替诺福韦治疗慢性乙肝肝纤维化患者的疗效，以及对免疫功能和炎症状态的影响，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2020年3月至2021年3月衢州市人民医院收治的慢性乙肝肝纤维化患者150例，均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[7]关于慢性乙肝诊断标准；依据《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[8]关于肝纤维化诊断标准，经B超、CT及超声弹性成像等检查证实为肝纤维化，并在超声引导下进行肝穿刺活检结果进行分期：无纤维化为S0期；汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内为S1期；汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留为S2期；纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化为S3期；早期肝硬化为S4期。采用随机数字表法分为观察组和对照组各75例。其中观察组男 43例，女 32例；年龄 29～71（53.87±6.52）岁；病程 1～12（5.45±1.28）年；肝纤维化分期：S1期 8 例，S2期26例，S3期34例，S4期7例。对照组中，男45例，女30例；年龄30～68（52.73±7.87）岁；病程1～11（5.64±1.37）年；肝纤维化分期：S1期 6 例，S2期 29 例，S3期35例，S4期5例。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：（1）符合慢性乙肝和肝纤维化诊断标准；（2）慢性乙肝病史≥1年；（3）患者年龄≥24岁。排除标准：（1）肝癌及自身免疫性等肝病者；（2）其他病毒重叠感染者；（3）其他重要脏器严重异常者；（4）过敏体质者；（5）妊娠或哺乳期妇女。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均知情同意。

1.2 治疗方法 两组患者入院后给予低脂饮食、合理营养，维持水电解质平衡，避免给予肝毒性药物。对照组口服富马酸丙酚替诺福韦（成都倍特药业股份有限公司；规格：25 mg/片；国药准字：H20203517）25 mg/次，1次/d；观察组在对照组基础上口服扶正化瘀胶囊（上海黄海制药有限责任公司；规格：0.5 g/粒；国药准字：Z20020074）1 粒/次，3 次/d。

1.3 临床疗效标准 依据《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[8]疗效判定标准：（1）显效：患者肝纤维化血清学标志物中任意两项降低50%及以上，且血清肝功能指标基本恢复正常；（2）有效：患者肝纤维化血清学标志物中任意两项降低25%及以上，且血清肝功能指标下降25%及以上；（3）无效：患者肝纤维化血清学标志物中任意两项降低不足25%，且血清肝功能指标下降不足25%。总有效率=显效率+有效率。

1.4 观察指标 （1）两组患者肝功能变化情况：采集患者治疗前与治疗24周时肘静脉血5 ml，离心半径10 cm，2 500 r/min，离心 10 min，收集血清，采用日立全自动生化分析仪（型号：7600型）测定AST和ALT水平；（2）两组患者肝纤维化相关血清学指标变化情况：采集患者治疗前与治疗24周时肘静脉血5 ml，收集血清，采用放射免疫法测定透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）和Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）水平；（3）两组患者免疫功能变化情况：采集患者治疗前与治疗24周时肘静脉血5 ml，采用美国BD公司流式细胞仪测定 CD3+、CD4+水平以及 CD4+/CD8+；（4）两组患者炎症因子变化情况：采集患者治疗前与治疗24周时肘静脉血5 ml，收集血清，采用酶联免疫吸附法测定IL-6、IL-8和TNF-α水平；（5）两组患者用药期间药物不良反应发生情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料用表示，两组间比较采用两独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组乙肝肝纤维化患者临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者AST和ALT水平比较 两组患者治疗前AST和ALT水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗24周观察组AST和ALT水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；两组患者治疗24周AST和ALT水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者AST和ALT水平比较（U/L）

2.3 两组患者HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平比较 两组患者治疗前HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗24周观察组HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均 P＜0.01）；两组患者治疗 24周 HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平比较

2.4 两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比较 两组患者治疗前CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗24周观察组CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均明显高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；两组患者治疗24周CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均明显高于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比较

2.5 两组患者IL-6、IL-8和TNF-α水平比较 两组患者治疗前IL-6、IL-8和TNF-α水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗24周观察组IL-6、IL-8和TNF-α水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均 P＜0.01）；两组患者治疗 24周 IL-6、IL-8和TNF-α水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者IL-6、IL-8和TNF-α水平比较（ng/L）

2.6 两组患者不良反应情况 两组患者用药期间均未发生明显不良反应。

3 讨论

乙肝患者在炎症刺激作用下，肝细胞可发生免疫病理损伤，肝细胞外基质合成以及降解细胞外基质失调，过多的细胞外基质沉积于肝细胞，逐渐引起肝纤维化[8-11]。目前，临床上治疗肝纤维化主要从以下两方面入手：（1）抗病毒治疗，去除致病因素；（2）抑制脂质过氧化或炎症，通过某些方式促进胶原降解，从而逆转肝纤维化[12-13]。扶正化瘀胶囊是由冬虫夏草、丹参、桃仁、五味子、松花粉、七叶胆等组成的中成药，具有活血祛瘀功效。现代药理研究表明，扶正化瘀胶囊可抑制肝纤维化进程，具有促进肝纤维化逆转作用，且可改善患者肝功能，具有抗炎及增强免疫功能作用[14-16]。富马酸丙酚替诺福韦是替诺福韦酯的升级版，是新型的哟中核苷类逆转录酶抑制剂，能够通过直接竞争性地与天然脱氧核苷酸底物相结合来抑制病毒聚合酶，且能够通过进入病毒DNA主链，与主链结合，导致链终止，来抑制HIV-1逆转录酶活性，抑制HIV病毒复制，发挥抗乙肝病毒和HIV的疗效[17]。本研究表明，观察组患者总有效率高于对照组，治疗24周AST、ALT、HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C水平均明显低于对照组，由此可见扶正化瘀胶囊联合富马酸丙酚替诺福韦可提高疗效，改善患者肝功能和肝纤维化进程。

乙肝病毒感染后的持续复制会导致机体免疫功能紊乱，炎症反应反复发生，肝脏结构改变，从而诱导肝纤维化[18]。机体被乙肝病毒感染后，会使细胞内的人类白细胞表面抗原Ⅰ类分子与病毒蛋白选择性结合，被T淋巴细胞特异性抗原识别后，会激活CD8+T淋巴细胞，破坏肝细胞；而其中CD4+T淋巴细胞激活B淋巴细胞，产生抗体，有效清除乙肝病毒[19]。本研究结果表明，观察组患者治疗24周 CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于对照组，由此可见扶正化瘀胶囊联合富马酸丙酚替诺福韦可提高患者免疫功能，说明两者在清除病毒的同时，可维持T淋巴细胞亚群平衡状态，从而提高患者免疫功能。

炎症反应与慢性乙肝肝纤维化发生、发展密切相关[20]。TNF-α是机体肝脏炎症反应的一种重要介质，其变化在肝纤维化启动中具有重要作用，同时可诱导IL-6生成，参与肝内炎性损伤过程。IL-6和IL-8作为炎性细胞因子，对TNF-α有协同作用，能够促进肝脏炎症反应，从而刺激肝纤维化发生。本研究结果表明，观察组治疗24周IL-6、IL-8和TNF-α水平均低于对照组，由此可见扶正化瘀胶囊联合富马酸丙酚替诺福韦可减轻炎症反应，分析其原因可能是由于扶正化瘀胶囊与富马酸丙酚替诺福韦均有抗炎作用，两者联合用药，具有协同作用，抗炎作用更明显。

综上所述，扶正化瘀胶囊联合富马酸丙酚替诺福韦治疗慢性乙肝肝纤维化患者疗效良好，可提高患者免疫功能，减轻患者炎症状态，且安全性良好。