经典与新型艾滋病抗病毒药物的临床疗效、药用机制及不良反应

黄婉盈 郭姝悦 张晓丹

艾滋病是一种传染病，危害性极大，是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的，该病毒可侵袭人体免疫系统，使人体抗病能力逐渐降低，若不及时治疗，病情发展到晚期，患者还会因恶性肿瘤、严重感染而死亡[1]。临床尚无方法治愈艾滋病，主要的治疗策略就是进行抗病毒治疗。适时开展抗病毒治疗，抑制病毒复制，提高机体免疫力，从而有效控制病情发展，延长患者的生存期[2]。目前，艾滋病抗病毒治疗通常采用“鸡尾酒疗法”，即将核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂中的2～3种药物组合在一起使用[3]。但抗病毒药物在治疗过程中会出现一定不良反应，而感染HIV后要终生服药，因此寻求最佳的药物治疗方案至关重要。本研究就经典抗病毒药物拉米夫定与新型抗病毒药物替诺福韦治疗艾滋病患者的临床疗效、药用机制及不良反应进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月至2019年10月辽阳市传染病医院收治的艾滋病患者90例作为研究对象，按照不同的药物治疗方案分为对照组与试验组，每组45例。对照组男25例，女20例，年龄20～82岁，平均（40.56±13.85）岁；病程1～9年，平均（4.20±1.06）年；其中18例未婚，27例已婚。试验组男26例，女19例，年龄21～81岁，平均（40.81±13.63）岁；病程1～10年，平均（4.54±1.27）年；其中20例未婚，25例已婚。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）确诊为艾滋病；2）符合中国艾滋病诊疗指南（2018版）[4]中相关诊断标准：HIV抗体筛查试验和补充试验阳性；3）治疗依从性高、听力及语言功能正常；4）自愿签署了知情同意书。排除标准：1）妊娠期；2）对研究用药严重过敏；3）伴其他自身免疫系统疾病；4）有精神疾病史。

1.2 治疗方法

两组患者用药原则遵守《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册（第四版）》[5]。所有患者基础用药的“鸡尾酒疗法”，齐多夫定（上海迪赛诺生物医药有限公司，国药准字H20061223，0.3 g）治疗，口服，600 mg/d，2～3次/d；联合依非韦伦（默沙东，注册证号H20030398，600 mg）治疗，口服，600 mg/次，1次/d。

对照组在两种药物联用的基础上给予拉米夫定（福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20113025，0.1 g×7片×2板/盒）口服治疗，0.1 g/次，1次/d。

试验组在两种药物联用的基础上给予替诺福韦（Patheon Inc，加拿大，注册证号H20171147，每片含200 mg恩曲他滨和300 mg富马酸替诺福韦二吡呋酯，30片/瓶）口服治疗，1片/次，1次/d。两组持续治疗12个月。

1.3 观察指标

1）实验室指标：治疗前后清晨空腹抽取患者静脉血5 ml，检测白细胞计数、血红蛋白、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、血肌酐、尿酸。2）免疫功能：治疗后采用抗凝试管采集患者全血3 ml，通过BD FACSCalibur流式细胞仪检测CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数。3）用药不良反应：主要包括肾损伤、皮疹、胃肠不适、睡眠质量差和肝损伤。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组白细胞计数、血红蛋白、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、血肌酐、尿酸比较

两组患者治疗前白细胞计数、血红蛋白、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、血肌酐、尿酸比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组血红蛋白、碱性磷酸酶、血肌酐、尿酸改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者白细胞计数、血红蛋白、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、血肌酐、尿酸比较(±s)

表1 两组患者白细胞计数、血红蛋白、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、血肌酐、尿酸比较(±s)

白细胞计数(×109/L) 血红蛋白(g/L) 碱性磷酸酶(U/L)组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 5.44±1.52 6.53±1.66 123.53±21.27 145.73±20.52 67.65±21.51 98.37±23.38试验组 45 5.57±1.19 6.41±1.37 125.46±19.36 157.39±18.19 68.32±19.77 117.46±20.21 t值 0.452 0.374 0.450 4.258 0.154 4.144 P值 0.348 0.372 0.348 0.025 0.446 0.027谷草转氨酶(U/L) 血肌酐(μmol/L) 尿酸(μmol/L)组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 20.81±6.11 25.13±5.16 85.25±14.36 76.82±11.67 354.55±62.35 260.12±47.48试验组 45 19.57±5.69 26.25±4.17 87.92±10.62 68.41±9.22 361.25±57.41 214.55±31.49 t值 1.321 1.075 1.003 3.705 0.573 5.364 P值 0.159 0.197 0.211 0.033 0.312 0.017

2.2 两组CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞计数比较

两组患者治疗前CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组CD4+T淋巴细胞计数显著高于对照组，而CD8+T淋巴细胞计数显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞计数比较(个/μl,±s)

表2 两组患者CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞计数比较(个/μl,±s)

CD4+T淋巴细胞计数 CD8+T淋巴细胞计数组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 297.13±80.81 563.52±76.23 1 106.58±220.47 813.87±106.11试验组 45 315.72±79.62 678.44±98.66 1 058.76±211.64 706.10±97.35 t值 1.099 6.183 1.050 5.020 P值 0.193 0.013 0.202 0.019

2.3 两组用药不良反应比较

试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。由于药物不良反应需要更换药物的对照组有2例，试验组有3例，经过对症处理或更换药物治疗方案后不良反应症状消除或减轻，继续在门诊抗病毒治疗与随访，随访期间无死亡。

表3 两组患者用药不良反应比较

3 讨论

艾滋病是一种慢性传染性疾病，可降低机体免疫力，损害患者消化系统、中枢系统和呼吸系统等多个系统，促使脏器功能衰竭，最终导致患者死亡。艾滋病的发生与机会性感染及肿瘤、淋巴结病变、中枢神经系统病变有一定关系[6]。近年来，随着人们生活方式越来越多元化，感染HIV的危险因素逐渐增加，艾滋病发病率也呈逐年递增趋势，不仅严重危害了患者的身心健康，还给患者家庭与社会带来沉重的经济负担[7]。

目前，临床对艾滋病患者主要采用抗病毒治疗，抗病毒治疗可以使血浆中的病毒明显减少，其目的是通过抑制体内病毒DNA复制，恢复或部分恢复免疫功能，减少机会性感染和并发症的发生，从而降低死亡率，使患者的生存期得以延长[8]。同时，抗病毒治疗还能降低艾滋病的传播率。对于艾滋病的抗病毒治疗，开始是单用一种抗病毒药物如齐多夫定进行治疗，后来发现单一药物容易产生耐药性，影响疗效。有学者提出了药物联合使用的“鸡尾酒疗法”，又称“高效抗逆转录病毒治疗方法”[9]。此方法可使血浆中的病毒明显减少，甚至无法检测到病毒，并且可以长期维持这一疗效。此外，经过治疗后还可使被HIV破坏的人类免疫功能获得恢复或部分恢复。但至于药物如何选择如何配伍，一直没有统一标准。

临床治疗艾滋病的抗病毒药物较多，如齐多夫定、奈韦拉平、依非韦伦、替诺福韦和拉米夫定等。齐多夫定属于核苷类逆转录酶抑制剂，常用抗病毒药物，能结合病毒的DNA聚合酶，抑制DNA链增长，从而使病毒复制受到抑制[10]。其是第一个用于治疗艾滋病的药物，对HIV复制具有很强的抑制作用，通过与逆转录酶的非底物结合部位结合而抑制HIV逆转录酶的活性，因其疗效确切，成为“鸡尾酒疗法”最基本的组合成分。依非韦伦是一种新型非核苷类逆转录酶抑制剂（蛋白酶抑制剂），适用于HIV-1感染，是国家提供的免费艾滋病治疗用药之一，作用机制是通过与逆转录酶的非底物结合部位结合而抑制HIV逆转录酶的活性。依非韦伦因具有良好的耐药性[11]，通常与其他抗病毒药物联合使用，能有效阻断艾滋病的进展。本研究中，所有患者选择的基础用药为齐多夫定+依非韦伦，即核苷类逆转录酶抑制剂+非核苷类逆转录酶抑制剂。对照组在两种药物的基础上联合经典药物拉米夫定，试验组在两种药物的基础上联合新药替诺福韦进行治疗。拉米夫定和替诺福韦均属于核苷类逆转录酶抑制剂，前者是较老的核苷类抗病毒药物，而后者是最新的核苷类抗病毒药物。拉米夫定的研发成功开辟了核苷类药物抗病毒的新纪元，拉米夫定能经宿主细胞酶的作用，转变为齐多夫定三磷酸，以假底物的形式对RNA反转录酶产生竞争性抑制作用，并参与到正在合成中的单链DNA中，使病毒DNA链的延长终止[12]，即可通过阻断病毒DNA的合成而发挥抗病毒作用，效果显著。替诺福韦属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，为腺嘌呤核苷类似物，能对HIV-1逆转录酶的活性产生抑制作用，使HIV复制受到抑制，可治疗艾滋病患者[13]。本研究结果显示，替诺福韦联合用药效果优于拉米夫定。

目前，艾滋病无法治愈，只有定期进行复查，及时发现和处理抗病毒药物的不良反应，监测治疗的效果，尽管无法使HIV完全清除，但能在一定程度上恢复患者的免疫功能，修复免疫系统，改善临床预后[14]。患者实验室检查内容主要包括自身血液的实验室检查，如肝肾功能和血液系统；还有药物不良反应的检测如血细胞计数，反映治疗效果的CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞计数、病毒载量等。在人体免疫系统中，CD4+T细胞是参与体液免疫的T细胞，CD8+T细胞就是参与细胞免疫的T细胞，CD4+T细胞能促进B淋巴细胞的增殖与分化[15]；成熟的CD8+T细胞受抗原刺激活化，活化的CD8+T细胞可以使靶细胞裂解死亡，同时CD8+T细胞自身也会因此而凋亡。HIV主要攻击人体的CD4+T细胞，在该细胞中繁殖，CD4+T细胞数量不足的情况下，CD8+T细胞不能完全发育成熟。另外，HIV还会在机体免疫系统内持续复制，使CD4+T细胞遭受破坏，即便免疫系统能形成新的免疫细胞，但这类细胞依旧会感染HIV[16]，即使艾滋病患者自觉机体状况良好，未出现症状，但体内免疫细胞大量破坏，感染病毒的概率仍较高。

本研究结果显示，试验组治疗后CD4+淋巴细胞计数与对照组比较上升幅度更高，而CD8+T细胞下降幅度更明显，且不良反应相对更少，提示艾滋病患者采用含替诺福韦的抗病毒药物治疗效果更理想。替诺福韦为新型药物，具有良好的靶向性，只在肝细胞内水解，对肾脏的毒性和骨骼代谢影响较小，具有强效、低耐药率的特点。另外，替诺福韦还能在一定程度上下调转氨酶，发挥肝脏保护作用；而拉米夫定耐药性较强，有研究显示，拉米夫定使用一年后病毒出现反弹，患者转氨酶再度升高[17]。替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦治疗艾滋病，能明显提升患者免疫功能，重建免疫系统，修复受损的免疫系统，且用药具有较好安全性。两组不良反应的处理：1）胃肠不适，主要表现为腹泻、呕吐、腹胀和恶心等，但大部分患者症状不严重，可继续治疗，配合对症干预，或为了缓解症状，指导患者进食时服用抗病毒药物，此举能使一些消化系统药物不良反应减少；2）皮疹，诸多抗病毒药物可导致皮疹，尤其是非核苷类药物，若患者治疗期间出现中度皮疹，且合并黏膜受累、发热，需检测丙氨酸转氨酶，并对患者皮疹变化进行严密监测，必要时可邀请HIV专家会诊，做紧急评估，避免症状恶化；3）睡眠质量差，由于艾滋病患者需要终身用药，而在长期用药治疗过程中，患者会出现不同类型及程度的不良反应，其中多数患者会出现疼痛症状，导致患者身心状况不佳，睡眠质量也随之下降[18]。对于这种情况，临床可采取物理干预与药物治疗并行的措施，物理干预包括使用眼罩、耳塞等；而药物治疗则是使用短效镇静催眠药等。

综上所述，对艾滋病患者采用拉米夫定+依非韦伦+替诺福韦治疗疗效确切，安全可靠。