鞘内注射甲氨蝶呤治疗脑膜癌的疗效

马伟锋, 张弥兰, 张 涛, 张梦歌, 贾琳琳,刘慧勤, 蒋玙姝, 秦灵芝, 袁丽品, 李 玮

(1. 郑州大学人民医院/河南省人民医院 神经内科, 河南 郑州, 450003;2. 新乡医学院, 河南 新乡, 453000)

脑膜癌(LM)是指恶性上皮源肿瘤的软脑膜转移，病情进展迅速，治疗手段有限，病死率高。鞘内注射化疗可使药物绕过血-脑脊液屏障的限制而直接进入蛛网膜下腔，目前鞘内给予抗肿瘤药物被认为是治疗LM的可靠方法[1]。本研究回顾性分析22例鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)化疗的LM患者的临床疗效、不良反应，并探讨预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月1日—2021年1月31日郑州大学人民医院(河南省人民医院)确诊并接受MTX鞘内注射化疗的22例LM患者的临床资料。入组标准[2]: ① 年龄≥18 岁者; ② 近期出现中枢神经系统受损症状及体征者; ③ 有恶性肿瘤病史(5年以内)者，或者在神经系统症状出现后发现系统性肿瘤者; ④ 颅内压增高、脑脊液蛋白升高和葡萄糖减低者; ⑤ 头颅MRI可见脑膜增厚或软脑膜强化者; ⑥ 脑脊液细胞学检查发现患者有肿瘤细胞; ⑦ 接受≥1次MTX鞘内化疗者。凡具备②③④⑤⑥即可确诊为LM。排除标准: ① 肿瘤患者合并器官衰竭; ② 中枢神经系统感染性疾病患者; ③ 全身免疫系统及血液系统疾病患者。本研究经河南省人民医院伦理审查委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集: 收集患者个人信息、症状、体征、原发肿瘤类型、基因检测结果、原发肿瘤至LM诊断时间、Karnofsky功能状态(KPS)评分、影像学检查资料、治疗方案及转归，同时记录鞘内注射前后脑脊液常规、生化及细胞学转变情况，评估鞘内注射的疗效及不良反应。

1.2.2 脑脊液检查: 包括脑脊液细胞学、脑脊液常规细胞计数、脑脊液生化(蛋白质、葡萄糖、氯化物)。采用脑脊液细胞学自然沉淀法对脑脊液进行细胞学检查[3]。腰椎穿刺中脑脊液未见癌细胞定义为细胞学转阴性，脑脊液中发现肿瘤细胞或有非典型细胞定义为未转阴。

1.2.3 治疗方案: 22例患者全部接受鞘内注射化疗，鞘内注射共完成111次，中位鞘内注射3次(1～18次), 4例(18.2%)患者鞘内注射≥12次, 14例(63.6%)鞘内注射次数≤4次。伴随治疗方案为14例(63.6%)患者给予酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物治疗, 1代TKI药物9例(40.9 %), 2代TKI药物3例(13.6%), 3代TKI药物12例(54.5%)。22例患者中, 17例(77.3%)患者还接受了全身化疗，其中11例(50.0%)行贝伐珠单抗治疗, 3例(13.6%)行全脑放疗术, 2例(9.1%)行手术治疗。

1.2.3 鞘内注射化疗方案: 所有患者均给予MTX鞘内注射化疗。诱导期给予地塞米松(5 mg)联合MTX(10～15 mg), 每周2次，共治疗4周; 巩固期给予地塞米松(5 mg)联合MTX (10～15 mg), 每周1次，共4周; 维持期给予地塞米松(5 mg)联合MTX (10～15 mg), 每月1次。若患者耐受，加用阿糖胞苷50 mg鞘内注射[4]。根据既往治疗情况制订LM的综合治疗方案，包括全身化疗、TKI治疗、全脑放疗。顽固性颅高压患者行手术治疗，包括脑室腹腔分流术和腰大池外引流术。

1.2.4 随访及疗效评价: 随访截止时间为2021年1月31日。总生存期(OS)定义为确诊LM至死亡或末次随访的时间。鞘内注射化疗后神经系统症状改善评价为缓解，症状无明显变化定义为稳定，症状加重为进展。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料

22例患者中，男10例，女12例，吸烟6例，非吸烟16例，中位年龄58岁(95%CI: 52～65), 肺癌15例，胃癌2例，乳腺癌3例，双源癌2例(小细胞肺癌合并食管鳞癌1例，乳腺导管癌合并肺腺癌1例)。中位KPS评分65分，其中低危患者15例(KPS评分≥60分)，高危患者7例(KPS评分<60分)。表皮生长因子受体(EGFR)突变11例, 21外显子L858R突变5例, 21外显子L861Q突变1例, 19外显子缺失3例, 18外显子G719X突变2例; 间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性1例，野生型3例。原发肿瘤至诊断LM的中位时间为12个月。

2.2 影像学检查结果

随访过程中, 13例(59.1%)患者临床症状缓解, 14例(63.6%)患者头痛减轻, 3例患者精神行为异常得到一定程度控制。4例(18.2%)临床症状稳定, 5例(22.7%)病情进展，听力下降及吞咽困难症状无明显改善。4例影像学好转, 8例病灶稳定, 3例出现进展, 7例未复查。19例患者鞘内注射后复查脑脊液细胞学检查显示, 8例(36.4%)患者脑脊液肿瘤细胞转阴性。截至2021年1月31日，死亡人数16例(72.7%), 存活6例(27.3%), 随访率为100.0%。

典型病例: 1例42岁女性，以“双下肢麻木3个月加重伴左侧肢体无力10 d”为主因入院, MRI显示脑实质、柔脑膜及多组神经根强化，合并全段脊膜及马尾强化。脑脊液细胞学检查可见肿瘤细胞。肺部占位病理显示肺腺癌,19外显子缺失突变。最终诊断为LM, 给予鞘内注射MTX化疗、3代TKI药物、贝伐珠单抗联合全身化疗4个月后，复查MRI显示小脑病变及多发脑膜强化较之前明显好转，见图1。

2.3 鞘内注射化疗药物前后脑脊液生化指标比较

鞘内注射化疗药物前后脑脊液蛋白质、脑脊液葡萄糖及脑脊液氯化物水平比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

2.4 鞘内注射不良反应

5例(22.7%)患者在鞘内化疗过程中出现一过性神经根炎，表现为下肢麻木、腰部疼痛不适，持续3～10 min后缓解。1例患者第5次鞘内注射后出现Ⅲ度骨髓抑制(血小板33 g/L), 1例在第3次鞘内注射后出现口腔溃疡。

A: 治疗前双侧小脑半球、脑干脑膜处多发高信号; B、C: 治疗前双侧小脑半球及大脑半球脑膜多发点状、条状强化; D: 治疗后双侧小脑半球、脑干脑膜处高信号减弱; E、F: 治疗后双侧小脑半球及大脑半球脑膜强化灶减少。 图1 LM患者鞘内注射化疗药物前后的典型影像学MRI表现

表1 鞘内注射化疗药物前后脑脊液生化指标比较

2.5 生存分析及影响因素

22例患者生存分析显示，中位OS为15周(95%CI: 0～39.4), 见图2。单因素分析结果显示, KPS评分和TKI药物差异有统计学意义(P<0.05), 将单因素分析P<0.05的因素纳入多因素Cox比例分析中，结果显示, KPS评分和TKI药物应用与否是鞘内注射MTX治疗LM患者预后的独立影响因素。性别、年龄、吸烟、细胞学是否转阴、全身化疗、全脑放疗、手术和贝伐珠单抗治疗等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表2。

图2 LM患者生存曲线

3 讨 论

LM病情凶险，治疗手段有限，预后极差，其治疗目标包括改善患者的神经系统功能，防止神经系统功能进一步恶化，提高生活质量和延长生存期。大多数全身化疗方案的药物都不能以足够的浓度渗透到脑脊液中，无法杀伤脑脊液肿瘤细胞。鞘内注射化疗经腰椎穿刺直接将药物注入蛛网膜下腔，可跨越血脑脊液屏障，使药物在蛛网膜下腔均匀分布并迅速达到有效浓度，是一种经典、直接、耐受性较好的治疗方法，全身毒性小，常用药物有MTX、阿糖胞苷和塞替派[5]。

早在20世纪70年代, BLEYER W A等[6]就推荐MTX鞘内注射化疗方案，分为诱导、巩固和维持3个阶段，可延长生存期4～9个月。本研究也使用3个阶段治疗方案，由于受到其他因素影响，部分患者未完成既定方案。GWAK H S等[1]对105例LM患者进行脑室内化疗/鞘内注射化疗的回顾性分析，鞘内注射后头痛、恶心、呕吐症状缓解率达42%, 而精神行为异常、颅神经受损及马尾神经损害等其他症状缓解率不足10%。本研究中, 13例患者临床症状缓解, 14例患者头痛减轻, 3例患者精神行为异常得到一定程度的缓解。颅神经受累症状如听力下降、吞咽困难无明显改善。WU Y L等[7]的Meta分析纳入589例接受鞘内注射化疗的非小细胞肺癌患者，仅接受鞘内注射化疗的37例患者中位OS比552例接受多重干预治疗的患者长。MORRIS P G等[8]报道，非小细胞肺癌LM患者鞘内注射化疗组中位OS 18个月，明显长于未鞘内注射化疗组。吴熙[9]对108例MTX鞘内注射化疗的肺癌患者分析显示，中位OS为14个月，鞘内注射化疗后一半以上的患者神经系统症状缓解，其中51例头晕、头痛减轻, 5例神志恢复正常, 17.2%脑脊液细胞学转阴性，鞘内注射化疗组较未行鞘内注射化疗组的OS延长。由于样本量较小，未发现鞘内注射化疗患者生存期延长。治疗后8例脑脊液细胞学转阴性，提示接受鞘内注射化疗后患者的脑脊液细胞学指标好转。但鞘内注射化疗后1次检查脑脊液细胞学阴性并不完全代表治疗有效，在LM治疗过程中，应关注影像学检查结果的变化。

表2 影响LM患者MTX鞘内注射化疗预后的单因素及多因素分析

鞘内注射化疗潜在的并发症包括感染(无菌或化学性脑膜炎、蛛网膜炎、脑炎)、癫痫发作、脊髓病变和迟发性白质脑病[10]。化学性脑膜炎罕见发生，治疗相关的神经毒性亦较少出现，但可导致亚急性脑白质变性[11]。颅高压和脑积水是影响鞘内注射化疗疗效的因素之一，放射性核素脑池造影检查发现, 40%～60%的LM患者存在脑脊液循环障碍。脑脊液循环异常阻碍了药物在脑室内的均匀分布，导致跨室管膜药物浓度梯度增高，增高了脑白质变性病变发生的概率[12]。鞘内注射MTX引起的骨髓抑制可使用四氢叶酸钙解救，因此应使用不含防腐剂的药物进行鞘内治疗，以避免防腐剂引起过敏反应和神经毒性。剂量过高或鞘内化疗方法错误可能致命，为了避免用药过量，应在鞘内注射前仔细阅读药物说明书及作用机理，可以通过脑脊液交换地塞米松来处理不良反应[13-14]。本研究中, 5例患者鞘内注射给药时出现下肢麻木、腰部胀痛不适，持续3～10 min缓解, 1例在第5次鞘内注射后出现Ⅲ度骨髓抑制，但大部分患者均无明显不适症状。除经典鞘内注射药物外, HE2阳性的乳腺癌LM患者可给予每周鞘内注射化疗曲妥珠单抗12.5～100 mg, 逐渐加量可能是有效的[15-16]。对于眼内、中枢淋巴瘤的患者而言，鞘内注射利妥昔单抗也是安全有效的[17]。

LM是肿瘤晚期的严重并发症之一，鞘内注射MTX可显著改善患者临床症状，但本研究样本量较小，鞘内注射前后脑脊液蛋白质和葡萄糖无明显变化。鞘内注射化疗是治疗LM的安全可靠方法，除经典MTX治疗外，新型药物的鞘内注射化疗可能带来新的突破，尚待进一步研究。