预先静脉注射利多卡因预防丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛的半数有效量

谭 潮, 吴 浩, 于乐洋, 严诗婷, 王 莹, 田顺平,周 炜, 眭 伟, 张 转

(1. 扬州大学附属医院 麻醉科, 江苏 扬州, 225012;2. 大连医科大学 研究生院, 辽宁 大连, 116000)

丙泊酚(2, 6-二异丙基苯酚)诱导平顺，起效快，恢复快，术后恶心呕吐反应少[1]。以长链甘油三酯(LCT)组成的丙泊酚脂肪乳剂长期用于临床[2]。丙泊酚中/长链脂肪乳可在不改变药代动力学和药效动力学的前提下，在一定程度上缓解注射痛[3], 但患者仍承受不同程度的疼痛及不愉快的麻醉经历[4]。注射痛引起的血流动力学波动会给高危心血管疾病患者带来严重不良事件，如心肌缺血等[5]。预先静脉注射利多卡因已被证实可减轻丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛。但其剂量往往根据经验选择，且未考虑不同患者体内脂肪含量的影响。利多卡因剂量越大，并不一定能更大程度上减轻丙泊酚注射痛，还可能增加利多卡因毒性反应发生的风险。本研究应用Dixon上下序贯法探讨预先静脉注射利多卡因预防丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛的半数有效量(ED50), 评估静脉注射利多卡因的不良反应发生率，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究已获扬州大学附属医院伦理委员会批准(2018-YKL10-06), 且已在clinicaltrails.gov网站进行注册(NCT04008433), 并与患者或家属签署知情同意书。

最终共30例患者完成本研究。纳入标准: 18～65岁择期全麻手术患者; 美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ或Ⅱ级者，性别和体质量不限。排除标准: 对利多卡因或丙泊酚过敏或禁忌者; 需中心静脉穿刺置管者; 肝肾功能异常者; 嗜酒者; 长期服用镇静、镇痛类药物或抗焦虑药物者; 听力及语言交流障碍者; 外周血管疾病者; 并发严重心血管病变或神经系统疾病者; 一次性外周静脉穿刺失败者; 接受输液处腕部皮肤并存感染者。

1.2 方法

所有患者均未使用术前用药。入室后连接多功能监护仪(MP50, Philips公司，柏宁根，德国)行心电图(ECG)、无创血压(袖带缚于静脉通道对侧手臂)及血氧饱和度(SpO2)监测。使用20 G留置针(批号20173150856, 威海洁瑞医用制品有限公司)行手腕部桡侧头静脉穿刺，连接输液管路，以8 mg/(kg·h)的速度输注复方氯化钠注射液，输液瓶到手腕部静脉通道垂直距离为80 cm。将三通接于静脉通路，用于注射药物和输注液体。所有患者均不知所用药物名称，并被告知在麻醉药物注射期间可能会有疼痛。

全麻过程由3名麻醉医生应用序贯法[6]完成(图1)。第1名麻醉医生不参与注射痛评估，负责利多卡因(批号1061808161, 石药银湖制药有限公司，山西，中国)药物准备及注射，注射剂量如下文所述。静脉穿刺置管15 min后，将利多卡因通过三通旋塞近患者端口进行注射。将所需利多卡因用1 mL注射器抽出，使用生理盐水将其稀释为5 mL, 置于5 mL注射器内。利多卡因注射时间为5 s, 期间关闭旋塞停止静脉输液。利多卡因注射完成后，由第2名麻醉医生(其不知道利多卡因剂量)于10 s内观察并记录利多卡因毒性反应的发生情况，如头晕、耳鸣、唇舌麻木、短暂意识丧失及抽搐等，这名麻醉医生同时负责对患者实施供氧及机械通气操作。第3名麻醉医生(其不知利多卡因剂量)负责全麻药物的准备和注射，并对丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛进行评估。将储存于室温下的丙泊酚中/长链脂肪乳(批号1806136, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg, 德国)于全麻诱导前抽取，通过与注射利多卡因相同的三通旋塞入口处注射入静脉。自丙泊酚开始注射至诱导剂量[2 mg/kg瘦体质量(LBW)]的一半注射完毕(10 mg/mL, 0.5 mL/s), 期间每5 s询问一次患者注射部位或前臂的疼痛情况及有无其他不适。

基于MCCRIRRICK A等[7]首次发表的4级评分量表，对丙泊酚中/长链脂肪乳静脉注射痛进行评级并记录: 0级，经反复询问，患者无任何不适; 1级，轻度疼痛(经询问，患者诉疼痛，无体动反应，如面部痛苦表情、手臂回撤或流泪等); 2级，中度疼痛(经询问，患者诉疼痛，伴有体动反应; 不经询问即自诉疼痛); 3级，重度疼痛(患者剧烈疼痛，伴有体动反应)。1～3级为注射痛发生。

图1 试验方案

使用另一半诱导剂量的丙泊酚中/长链脂肪乳、咪达唑仑0.05 mg/kg LBW和芬太尼4 μg/kg LBW继续实施全麻诱导。罗库溴铵0.6 mg/kg LBW用于提供肌肉松弛条件。插入气管导管或喉罩并固定后行机械通气。麻醉维持经静脉泵入丙泊酚中/长链脂肪乳4～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.5～1.0 μg/(kg·h)、苯磺顺阿曲库铵0.15 mg/(kg·h)及右美托咪定0.5 μg/(kg·h), 吸入七氟烷1 MAC。使用LBW计算以上全麻维持药物的剂量。根据麻醉深度及患者生命体征的变化调整麻醉药物剂量，使平均动脉压(MAP)和心率(HR)的波动幅度低于基础值的30%。如MAP<60 mmHg或下降程度>基础值的30%, 静脉注射麻黄碱或去氧肾上腺素。如HR<50次/min或减慢程度>基础值的30%, 静脉注射阿托品。

1.3 观察指标

记录患者性别、年龄、体质量、体质量指数(BMI)及手术时长等一般资料。记录全麻诱导过程中心电图(ECG)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、MAP及SpO2等生命体征的变化以及血管活性药物的使用情况。记录利多卡因毒性反应的发生情况。在麻醉后监测治疗室(PACU)内，约于术后1 h患者完全苏醒时，由1名麻醉医生询问患者全麻诱导过程有无静脉注射痛的记忆，并根据视觉模拟评分量表(VAS) 评分进行注射痛程度评估: 0分为无痛, 10分为剧痛，中间数值为不同程度的疼痛。观察并记录局部不良反应的发生情况，如静脉穿刺处疼痛、瘙痒、红肿及水疱等。

1.4 统计学分析

统计各利多卡因使用剂量下预防丙泊酚中/长链脂肪乳静脉注射痛有效例数和无效例数，计算各利多卡因剂量的对数(lgx)及该剂量下例数总和(n)、预防丙泊酚中/长链脂肪乳静脉注射痛有效率(p)及两相邻剂量对数的差值(d)。采用Dixon-Massey公式计算利多卡因预防丙泊酚中/长链脂肪乳静脉注射痛的ED50及其95%CI:

lgED50的95%可信区间: (lgED50-1.96SlgED50, lgED50+1.96SlgED50)

上述对数的反对数即为ED50及其相应95%CI。

2 结 果

2.1 一般资料

共30例患者完成本试验，其年龄(39.1±10.6)岁，体质量(68.0±12.6) kg, BMI (24.1±3.3) kg/m2, 手术时长(77.0±51.8) min。无利多卡因不良反应(毒性反应及静脉穿刺部位的局部反应)发生。所有患者在全麻诱导过程中血流动力学稳定，未使用血管活性药物。利多卡因预防丙泊酚中/长链脂肪乳静脉注射痛有效患者为19例; ASAⅠ级12例, Ⅱ级7例; 男10例，女9例; 年龄(41.1±9.3)岁; 体质量(71.2±13.8) kg; BMI (24.6±3.4) kg/m2, 手术时长(87.9±59.0) min。无效患者为11例, ASAⅠ级8例, Ⅱ级3例; 男6例，女5例; 年龄(35.5±12.3)岁; 体质量(62.5±8.1) kg, BMI (23.1±3.0) kg/m2, 手术时长(58.2±30.1) min。有效患者和无效患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 利多卡因ED50及剂量序贯图

首次出现丙泊酚中/长链脂肪乳静脉注射痛时利多卡因剂量为 0.414 mg/kg LBW。利多卡因预先静脉注射预防丙泊酚中/长链脂肪乳静脉注射痛的ED50为0.306 mg/kg LBW, 95%CI为0.262～0.357 mg/kg LBW。30例患者中，有效预防丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛19例(注射痛0级19例)、无效11例(注射痛1级9例, 2级2例)。见图2。在PACU, 11例有注射痛经历的患者中，有8例对注射痛有记忆, VAS评分为(2.8±1.8)分。

图2 预先静脉注射利多卡因抑制丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛的序贯图

3 讨 论

丙泊酚不溶于水，因此将其附型于脂质乳剂用于注射。水相状态下的游离丙泊酚是引起注射痛的主要原因[9]。丙泊酚可直接刺激静脉壁的痛觉感受器和游离神经末梢，也可间接通过激活血浆激肽酶-激肽系统，释放缓激肽，引起静脉扩张和高渗透性，促进其与游离神经末梢的接触[1]。丙泊酚中/长链脂肪乳中游离丙泊酚的含量显著低于既往被广泛应用的丙泊酚长链脂肪乳，其注射痛的发生率及程度虽有降低，但注射痛仍存在[4]。

利多卡因预先静脉注射可有效预防丙泊酚注射痛[10]。其发生机制可能是局麻药的直接作用，通过作用于血管的游离神经末梢，阻断Na+内流和K+外流，使疼痛阈值升高，神经冲动产生和传导受到阻滞。大剂量利多卡因可抑制缓激肽的产生，但大剂量利多卡因的使用可导致不良反应的发生，如心血管反应、意识模糊等[11]。研究[12]发现大剂量利多卡因(1.5 mg/kg)可抑制缓激肽的释放，减轻丙泊酚注射痛，但会使患者出现耳鸣、头晕等不适症状。此外，当利多卡因剂量超过一定范围时，其与丙泊酚注射痛的抑制作用之间无剂量效应关系[13]。利多卡因从外周静脉注射后，一般需20～40 s才能到达大脑，发挥全身作用。本研究中，在利多卡因使用后10 s即注射丙泊酚中/长链脂肪乳，其对注射痛的抑制可能主要来源于局部作用。

既往研究[14]发现, 60 mg利多卡因是减少丙泊酚注射疼痛的最低剂量，而ALIPOUR M等[15]发现40 mg为最低剂量，也有其他研究使用0.5 mg/kg TBW利多卡因。本研究中使用的利多卡因基于LBW, LBW是指不含脂肪但包括细胞膜、中枢神经系统及骨髓的体重，因此，本研究适用于不同脂肪含量的患者[16]。既往研究[17]将利多卡因与丙泊酚混合静脉注射来抑制其注射痛，但二者混合可引起丙泊酚乳液的不稳定性，导致油滴凝聚(直径≥5 μm)[10]。有报道[18]显示，利多卡因与丙泊酚混合使用后有发生肺栓塞的风险。且在丙泊酚脂肪乳中加入利多卡因，并不能降低游离丙泊酚的浓度。故本研究未将利多卡因与丙泊酚混合。研究[13]发现，于丙泊酚注射前在前臂使用橡胶止血带，然后注射利多卡因，可在一定程度上预防丙泊酚注射引起的疼痛。但这种方法增多了全麻诱导的工作程序，且可导致患者不适和紧张[19]。此外，无论是否使用止血带，对丙泊酚注射痛的预防并无显著差异[10]。因此，本研究未采用橡胶止血带行静脉血流阻断。

本研究采用经典的Dixon序贯法进行试验，将利多卡因相邻剂量比值设为1.1, 出现7组阳性反应和阴性反应交替时终止试验。其优点是试验剂量集中，既避免了盲目增大样本量所造成的浪费，又避免了因样本量过小而得出不准确的结论。该方法适用于临床研究中ED50的测定。由于丙泊酚中/长链脂肪乳不含已二酸二钠抑菌，在温暖环境中易受病原微生物的污染[20], 故均在全麻诱导前对其进行即刻抽取。丙泊酚中/长链脂肪乳的麻醉作用可干扰意识，影响患者对注射痛的判定，应在患者失去意识之前进行疼痛程度评估。故在丙泊酚诱导剂量的一半注射完成之前进行注射痛评估[21]。

本研究仍在一定的局限性。首先，未将年龄作为分层因素进行研究，利多卡因抑制不同年龄患者丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛的药效学需进一步研究。其次，疼痛感知存在性别差异[22], 对不同性别患者丙泊酚中/长链脂肪乳注射痛抑制的药效学也需进一步探讨。此外，对丙泊酚中/长链脂肪乳静脉注射痛程度的评估，可能存在一定的主观性。

综上所述，利多卡因静脉预处理可减轻丙泊酚中/长链脂肪乳注射引起的疼痛，应根据患者的LBW计算合适的利多卡因剂量。预先静脉注射利多卡因0.306 mg/kg LBW可有效预防50%的择期全麻手术患者丙泊酚中/长链脂肪乳的注射痛，且无不良反应发生。