氯氮平治疗精神性疾病所致心脏不良反应发生的危险因素分析

奚丽华，张红霞，黄惠珍

上海市民政第二精神卫生中心精神科1、护理部2，上海 201319

随着生活节奏的加快和生活压力的增加，精神性疾病的发病率逐年升高，已成为威胁人们身心健康的重要公共卫生问题之一[1]。精神性疾病的发生与心理、社会环境等多种因素有关，主要表现为程度不同的情感、认知、意志及行为异常或障碍，与致病因素引发的大脑功能异常密切相关[2]。长期服用抗精神病药物来控制病情仍是该类疾病的主要治疗手段。氯氮平是二苯二氮杂卓类抗精神病药物的一种，具有强大的镇静催眠作用，常应用于慢性、难治性精神分裂症的治疗[3]。但大量临床实践发现，相较于其他非典型抗精神病类药物，氯氮平引起心律失常等心脏不良反应的发生率更高，部分严重心律失常甚至会威胁患者生命安全[4]。因此，本研究以精神性疾病患者为对象，探讨氯氮平运在精神性疾病时出现的心脏不良反应发生情况及危险因素，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年6 月至2020年6月上海市民政第二精神卫生中心收治的180 例精神性疾病患者的临床诊治资料，所有患者均采用氯氮平治疗，根据患者是否发生心脏不良反应分为发生组31 例和非发生组149 例。两组患者的性别、年龄、吸烟、糖尿病及高血压发生率比较差异均无统计意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究均获得医院伦理委员会批准，患者及家属均签署同意书。

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例（%）]

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例（%）]

组别例数性别年龄(岁)病程(年)吸烟糖尿病高血压疾病类型男女发生组非发生组t/χ2值P值31 149 24(54.84)76(51.01)17(54.84)73(48.99)1.692 0.532 32.59±7.18 33.78±9.93 0.958 0.561 2.76±0.64 2.79±0.66 1.537 0.812 19(61.29)85(57.05)0.189 0.663 15(48.39)60(40.27)0.695 0.404 7(22.58)42(28.19)0.407 0.523精神分裂症19(61.29)121(81.21)狂躁症12(38.71)28(18.79)1.592 0.681

1.2 病例选择 (1)纳入标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3 版(CCMD-3)中精神分裂症或躁狂症诊断标准[5]，且患者均经临床检查确诊；②均行氯氮平治疗，且患者用药时间超过4周；③氯氮平服药剂量超过200 mg/d；(2)排除标准：①服药前有器质性心脏疾病者；②对氯氮平过敏者；③正在服用β-受体阻滞剂者；④合并其他引发心脏疾病者，如甲亢等。

1.3 心脏不良反应的评估标准 按照《实用肿瘤内科学》中心脏毒性反应按照WHO 分级标准对心脏不良反应进行评估[6]，采用超声对左室射血分数进行测定分级，0级表示患者心功能正常；Ⅰ级是指患者无明显症状，但有异常的心脏征象；Ⅱ级是指患者会出现短暂心功能不足，但无需进行治疗；Ⅲ级是指患者出现症状，且心功能不足，经治疗有效；Ⅳ级是指患者出现症状，且心功能不足，经治疗无效。心脏节律0 级表示患者正常，Ⅰ级是指患者休息时心室率100 次/min，且出现窦性心动过速；Ⅱ级是指患者出现房性心律失常，单灶出现室性期外收缩；Ⅲ级是指患者出现多灶的室性期外收缩。

1.4 观察指标 (1)心脏不良反应：统计精神性疾病患者氯氮平用药期间的心脏不良反应发生率；(2)用药情况：统计发生心脏不良反应与未发生心脏不良反应患者的相关资料，包括：①年龄、性别、吸烟史、合并基础病情况等一般资料；②患者服药前后的体质指数(BMI)、血压(收缩压、舒张压)、心肌酶(肌酸激酶CK、肌酸激酶同工酶CK-MB、乳酸脱氢酶LDH)等变化情况；③氯氮平药物使用情况，包括服药剂量、血药浓度、治疗前服药其他抗精神病药物、联合应用其他抗精神病药物、联合心血管药物、精神分裂症患者术等。

1.5 统计学方法 应用SPSS22.0 软件进行数据统计分析。计量资料呈正态分布且方差齐，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；采用单因素及多因素Logistic回归分析方法分析精神性疾病患者服用氯氮平致心脏不良反应发生的危险因素。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的BMI、血压及心肌酶水平比较 两组患者治疗前后的BMI、血压、心肌酶水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，发生组与未发生组患者的BMI、血压、心肌酶水平均有不同程度提高，但只有BMI 高于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)，余指标与治疗前比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的BMI、血压及心肌酶水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后的BMI、血压及心肌酶水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

组别例数BMI(kg/m2) 收缩压(mmHg) 舒张压(mmHg) CK(U/L) CK-MB(U/L)LDH(U/L)治疗前150.91±37.25 145.56±38.67 0.747 0.465发生组31非发生组149 t值P值治疗前24.15±1.34 23.98±1.29 0.663 0.508治疗后26.13±1.59a 25.79±1.55a 1.106 0.270治疗前126.89±10.21 124.98±11.26 0.872 0.384治疗后129.78±12.78 128.25±11.95 0.641 0.522治疗前79.67±9.78 78.56±8.78 0.628 0.531治疗后81.23±9.12 80.67±8.61 0.326 0.745治疗前102.89±28.65 109.78±29.15 1.201 0.231治疗后143.89±33.56 139.65±34.21 0.630 0.530治疗前17.56±3.56 16.89±3.12 1.061 0.290治疗后18.87±4.02 18.14±3.43 1.046 0.297治疗后166.72±44.98 161.98±41.25 0.539 0.590

2.2 两组患者的用药情况比较 发生组与非发生组患者的联合应用心血管药物和精神分裂症患者占比比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；发生组患者的氯氮平服药剂量、血药浓度、治疗前服药其他抗精神病药物、联合应用其他抗精神病药物分别与未发生组比较，差异均有统计意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者的用药情况比较[例（%）]

2.3 精神性疾病患者服用氯氮平致心脏不良反应发生的影响因素 经Logistic分析结果显示，氯氮平服药剂量＞600 mg/d、血药浓度＞600 μg/L、治疗前服药其他抗精神病药物及联合应用其他抗精神病药物均为精神性疾病患者服用氯氮平心脏不良反应发生的危险因素(P＜0.05)，见表4。

表4 精神性疾病患者服用氯氮平致心脏不良反应的影响因素

3 讨论

氯氮平是一种非典型的抗精神病药物，药理学研究表明，其对脑内的5-羟色胺受体和多巴胺受体阻滞作用较强，在缓解患者妄想、兴奋躁动及幻觉等症状时有良好的效果，被广泛应用于难治性精神分裂症的治疗中。但由于其副作用较多，在临床使用中仍备受争议。最初研究发现，粒细胞缺乏症是氯氮平应用的主要并发症，但近年来研究发现，氯氮平导致的心脏不良反应发生也越来越多[7]。据有关文献报道，在氯氮平引发的心脏不良反应中，以心律失常最为常见，室性期前收缩、传导阻滞等少数严重并发症，可危及患者生命[8]。因此，对氯氮平引发心脏不良反应的危险因素的早期识别具有重要的临床意义。本研究结果显示，180 例应用氯氮平治疗的精神疾病患者中31例发生心脏不良反应，发生率为17.22%，心脏不良反应中以心动过速为主，发生率为8.33%，与陈曼等[9]在对氯氮平不良反应事件中的研究结论相符合。本研究结果显示，精神性疾病患者氯氮平治疗过程中心脏不良反应发生率较高，在一定程度程度上会影响患者的预后。

氯氮平具有抗胆碱(M1)作用，可引发心动过速及其他自主神经功能紊乱的症状；同时氯氮平具有抗α1-肾上腺素受体作用，能够阻滞心肌细胞的α1-肾上腺素受体，造成心肌细胞出现类似奎尼丁样作用的复极障碍，进而导致传导阻滞。心率波动是评估心脏不良反应的重要指标之一，多项研究通过关注心率变化来评估药物的潜在危险性[10]。心动过速是氯氮平最常见的心脏不良反应，严重的心动过速可诱发心肌缺血者心绞痛、增加心肌梗死的发生风险，甚至诱发心力衰竭[11]。本研究显示，单因素及Logistic分析结果表明：氯氮平服药剂量＞600 mg/d、血药浓度＞600 μg/L、治疗前服药其他抗精神病药物及联合应用其他抗精神病药物均为服用氯氮平精神性疾病患者发生心脏不良反应的危险因素。从本研究结果看出，者服用氯氮平精神性疾病患的心脏不良反应发生率较高，危险因素较多，且不同因素能相互作用及影响。本次研究显示氯氮平服药剂量是患者心脏不良反应发生的独立危险因素，氯氮平服用剂量越大，心脏不良反应发生率越高；血药浓度是指药物吸收后在血浆内的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，药物作用的强度与药物在血浆中的浓度成正比，药物在体内浓度随着时间的变化而变化。血药浓度越高，患者服药剂量越大，心脏不良反应发生率亦越高；精神性疾病患者服药药物类型较多，且药物剂量亦相对较大，对于联合使用其他药物者，将会加重心脏负荷，患者大剂量氯氮平时，心脏不良反应发生率较高，与朱荣鑫等[12]研究结论相一致。心肌酶是反应心脏损伤状况的重要实验室指标，研究显示，肌酸激酶(creatine kinase，CK)在心肌缺血和心内膜下心肌梗死的诊断中比其他心肌酶更灵敏[13]。有研究显示，长期服用氯氮平会造成精神病患者心肌酶水平的变化，其中以CK 升高最为明显[14-15]。

综上所述，精神性疾病患者大剂量服用氯氮平心脏不良反应发生率较高，氯氮平服药剂量＞600 mg/d、血药浓度＞600 μg/L、治疗前服药其他抗精神病药物及联合应用其他抗精神病药物均为精神性疾病患者服用氯氮平心脏不良反应发生的危险因素，应根据可能的危险因素采取相应的措施干预，提高用药安全性。