眼科住院患者使用刺五加注射液的不良反应分析

罗红梅

刺五加注射液属于中药注射剂，是用五加科植物的茎、叶中提取的有效成分制备而成的橙黄色或深黄色澄明灭菌水溶液[1]。临床药理研究[2]发现，其成分较复杂，包括异嗪皮啶、丁香苷、多糖、黄酮类和三萜类化合物等，具有扩血管、改善微循环、抗血小板聚集、降低血液黏稠度、对抗抑郁及恢复神经功能的作用，临床多用于肝肾不足所致的短暂性脑缺血发作等脑血管疾病。眼科常用于肝肾不足所致眼底病的治疗，本文通过对眼科住院患者使用刺五加注射液后发生药品不良反应（adverse drug reactions，ADR）的病历进行回顾性分析，挖掘其发生的规律及特点，为临床合理用药提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2010 年1 月—2019 年12 月中国中医科学院眼科医院使用刺五加注射液的眼科住院患者2250 例的病历。

1.2 诊断标准、纳入标准、排除标准

1.2.1 ADR 诊断标准 合格的药品在正常用法用量下出现以下任何1 项与用药目的无关的有害反应，即可诊断为ADR：（1）对人体有害的副作用；（2）毒性反应；（3）过敏反应；（4）致畸形、致突变、致癌等；（5）后遗效应；（6）继发性反应[3]。

肝肾不足证诊断标准：视物模糊，眼干，头晕目眩，耳鸣健忘，胁肋隐痛，失眠多梦，或见五心烦热，盗汗颧红，或见恶寒肢冷，腰痛。舌红，少苔，脉细数[4]。

1.2.2 纳入标准（1）眼科住院患者；（2）静滴刺五加注射液≥1 次；（3）使用刺五加注射液后出现ADR症状者。

1.2.3 排除标准（1）非刺五加注射液导致ADR 的病历；（2）药师对ADR 再评价与报告人评判不符的病历。

1.3 研究方法

将病历中的年龄、性别、过敏史、合并用药情况、临床表现、ADR 发生时间等信息录入Excel 表格，并安排1 位固定人员进行信息核对，确保信息录入无误，再对数据进行整理分析。

1.4 观察指标及获取方法

ADR 发生率：使用Excel 软件统计发生ADR 的患者例数。ADR 发生率=ADR 患者例数/总例数×100%。

合并用药、症状和发生时间：将病历中的相关信息录入Excel 软件，并进行统计。

关联性及7 d 内的转归：根据国家ADR 监测中心的相关评价标准[3]，由同一药师对每例ADR 患者与刺五加注射液的关联性及其转归进行再次评价，记录数据。

1.5 ADR 的关联性评价标准

可分为6 种[5]：（1）肯定。用药与不良反应的发生存在合理的时间关系；停药后反应消失或迅速减轻及好转（即去激发阳性）；再次用药不良反应再次出现（即再激发阳性），并可能明显加重；同时有说明书或文献资料佐证；并已排除原患疾病等其他混杂因素影响。（2）很可能。无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致不良反应发生的可能性。（3）可能。用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发不良反应的药品不止一种，或不能排除原患疾病病情进展因素。（4）可能无关。不良反应与用药时间相关性不密切，临床表现与该药已知的不良反应不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。（5）待评价。报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。（6）无法评价。报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法获得。

1.6 ADR 转归评价标准

可分为6 种[5]：（1）痊愈；（2）好转；（3）未好转；（4）不详；（5）有后遗症；（6）死亡。

1.7 严重ADR 的判定标准

存在以下损害情形之一的不良反应应当被判定为严重ADR[5]：（1）导致死亡；（2）危及生命；（3）导致住院或住院时间延长；（4）导致永久或显著的残疾、功能丧失；（5）由于ADR 导致下一代的先天性异常和出生缺陷；（6）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 ADR 发生率及患者的一般情况

使用刺五加注射液的眼科住院患者共2250 例，其中发生ADR 者有52 例，不良反应发生率为2.31%。

52 例ADR 患者中，男性25 例（48.08%），女性27 例（51.92%）。平均年龄（56.31±19.33）岁。其中，41～65 岁患者有29 例发生ADR，占比最高，为55.77%，其次为≥65 岁患者，共发生14 例，占比26.92%，再次为≤40 岁患者，共发生9 例，占比为17.31%。

既往有过敏史者共9 例（17.31%）：青霉素和头孢过敏者4 例，占比44.44%，赖氨匹林过敏者1 例，荧光素钠过敏者1 例，硝酸异山梨酯过敏者1 例，香菇过敏者1 例，芒果过敏者1 例，各占11.11%。

2.2 合并注射剂用药情况

除外合并应用日常控制基础病的口服药，另有17 例（32.69%）合并应用注射剂，共涉及5 种：血栓通注射液10 例（58.82%），葛根素注射液3 例（17.65%），舒血宁注射液2 例（11.76%），长春西汀注射液1 例（5.88%），丹参多酚酸盐1 例（5.88%）。

2.3 症状分布情况

以最严重的1 项临床表现进行统计。（1）皮肤症状，占比46.15%，症见颜面、躯干及四肢出现皮疹、红肿、瘙痒，发热，偶有上眼睑水肿、双脚脚趾发痒发麻等。（2）呼吸道症状，占比26.92%，症见憋喘不适、喉头水肿、呼吸加快、咳嗽等。其中有3 例发生严重ADR，占比5.77%，分别表现为喘憋2 例、喉头水肿1 例。（3）静脉炎，占比15.38%。（4）消化道症状，占比7.69%，症见恶心、呕吐、腹痛。（5）其他症状，占比3.85%，症见胸闷、心慌、乏力、出虚汗、发热等（图1）。

图1 ADR 临床表现的占比

2.4 发生时间

不能描述确切的发生时间者9 例。以用药后10～30 min 者最多，共22 例，占比51.16%，ADR 发生时间＜10 min 者共13 例，占比30.23%，ADR 发生时间≥1 d 者共5 例，占比11.63%，30 min～1 d 者共3 例，占比6.98%。

2.5 关联性及转归

对ADR 发生与刺五加注射液的关联性进行统计：肯定1 例（1.92%），很可能26 例（50.00%），可能24 例（46.15%），可能无关1 例（1.92%）。

对ADR 患者的转归进行统计：ADR 发生的7 d内，大多数痊愈27 例（51.92%），好转25 例（48.08%）。

3 讨论

刺五加注射液成分复杂，含有植物蛋白、绿原酸等大分子物质，以及生产过程中添加的辅料，这些成分作为外源性抗原进入体内，会刺激免疫系统而引发变态反应。冯宇飞等[6]对豚鼠进行诱发过敏的实验表明，刺五加注射液所引起的过敏反应符合I 型过敏反应特征，范能全[7]用超滤电泳试验和间接ELISA 法对不同批次的刺五加注射液进行检测，也证实了其过敏原可能是残留的植物蛋白等大分子物质。分析过敏原产生的原因有以下4 个方面：（1）原材料。原药材的种植和炮制过程中，重金属和农药造成的污染问题[8]。（2）制剂工艺。生产工艺难以达到标准化要求，会导致产品批次间质量稳定性差、有效成分纯度不高等问题[9]。（3）质量控制。中药注射剂为我国独有的制剂类型，使用时间短，临床试验数据较少，质量控制及检验的标准不够完善[10]，且中药注射剂的药品说明书普遍内容简短，药理作用不详。（4）辅料。制剂中为了提高澄明度、稳定性及溶解度等，会加入稳定剂、助溶剂、抗氧剂及局部疼痛减轻剂等。闫位娟[11]曾探讨吐温-80 对中药注射剂致敏性的影响，这也为中药注射剂致敏物质研究提供了新的思路和方法。建议生产企业加大对中药注射剂有效成分的研究，最大限度除去杂质和过敏性成分，提高中药注射剂的质量标准，建立有效成分的特异性检测方法，提高药品质量，积极开展中药注射剂的临床研究，进一步完善药品说明书，及时更新不良反应的主要表现、药物相互作用、配伍禁忌、药理毒理等内容，为规范和指导临床应用提供理论依据。

本研究显示，大部分ADR 患者是首次出现过敏反应，有9 例患者有非刺五加的其它药物或食物的过敏史。有文献[12]显示，存在非首次使用刺五加注射液发生ADR 的病例，推测其原因可能是由于致敏物质进入机体后与蛋白质形成复合抗原，但是刺激机体产生抗体需要一定的时间，只有体内抗体量达到一定程度才能引起药物不良反应的发生。所以对于既往使用过刺五加注射液没有发生过敏反应的患者，再次使用此药时也需重视用药过程监护。

刺五加性温，味辛，微苦，归脾、肾、心经，具有益气健脾，补肾安神的功效，主要用于脾肾阳虚，体虚乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多梦等症[13]。刺五加注射液具有平补肝肾，益精壮骨的功能，临床应用比较广泛。沙靖昱等[14]报道，在真实世界中，刺五加注射液用于气虚血瘀、肝肾阴虚及气阴两虚等证。《黄帝内经》[15]曰：“五脏六腑之精气，皆上注于目而为之精”。眼与气、血、津液三者密切关系，气、血、津液的功能失调，会产生一些眼部疾病。刘中[16]曾用刺五加注射液治疗原发性青光眼，林淑先等[17]用其治疗中心性视网膜炎，均疗效明显。本研究中发生ADR 的患者合并用药多为活血化瘀类中药注射剂，与刺五加注射液属于同类药物。汤召峰等[18]通过对刺五加注射液与多种药物配伍情况分析后得出结论，因刺五加成分复杂，尽量避免与多种药物配伍，药物的联合使用可能会因药物之间的相互作用而增加不良反应的发生率及其严重程度。2 种同类中药注射液在体内代谢过程中的相互影响，目前尚无相关文献报道，有待于进一步的药理研究来验证。

本研究显示，ADR 发生的时间主要集中在用药后0～30 min，这与刺五加引发的过敏反应为I 型反应相符，具有速发型的特征。本研究中有3 例严重ADR，未有显著循环衰竭、口唇发绀和意识障碍，经抢救均迅速缓解。方芳等[19]曾介绍过1 例由刺五加注射液引发的死亡病例，该患者无过敏史和既往不良反应史，有慢性支气管哮喘病史，由此可见，患有过敏性疾病的人群发生药源性过敏的几率会大大增加。

总之，从刺五加注射液的过敏机制、患者自身、合并用药等方面结合相关文献进行分析，建议临床运用应严格遵循中成药合理应用指导原则，加强用药过程的监护及用药宣教，确保临床用药安全。本研究属于回顾性研究，存在的一定局限性，例如样本量较小，且数据来源于病历，有些记录不够详尽，可能研究结果存在一定的偏差。