养心方对缺血性脑卒中后睡眠障碍患者睡眠质量及血清5-HT、BDNF水平的影响

乔煦，吴广，王钰

（南阳南石医院，河南 南阳 473000）

缺血性脑卒中是中老年常见的脑血管疾病，一般是在多种因素的诱导和影响下导致参与脑供血的血管动脉腔闭塞，患者会出现一系列神经症状，具有高发病率、高并发症率的特点［1-2］。卒中后睡眠障碍为本病常见的并发性功能障碍，流行病学调查显示［3］，卒中后睡眠障碍发病率可达36.6%～56.7%，患者表现为失眠、过度睡眠或睡眠周期紊乱，部分可伴有焦虑、急躁等精神心理症状，同时可加重冠心病、高血压、糖尿病等疾病风险，不利于脑卒中后康复。目前临床上针对本病的西药主要包括镇静催眠类药物，但过度应用可能导致患者正常睡眠结构发生改变并产生药物依赖以及不良反应［4-5］，而中医药在治疗睡眠障碍方面效果较好，因此本研究探讨了养心方联合黛力新对脑卒中后睡眠障碍患者睡眠质量及血清5-HT、BDNF 水平的影响，研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月—2021年6月于南阳南石医院就诊的78 例脑卒中后睡眠障碍患者进行前瞻性研究，依据随机数字表随机分为对照组和观察组，每组各39 例。对照组39 例，男性21 例，女性18 例；年龄（65.37±4.33）岁。观察组39例，男性20例，女性19例；年龄（64.47 ± 4.79）岁。两组患者的性别、年龄等一般资料经统计学检验无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。本研究已通过南阳南石医院医学伦理会审查（批准号：2018-IEC-YJ-002）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

缺血性脑卒中诊断标准参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］制定。①属急性发病；②出现例如单侧肢体或面部出现麻木无力症状、语言功能障碍等明显神经功能局灶性缺损症状；③责任缺血性病灶不明确时需满足症状持续24 h 以上、责任缺血性病灶经影像学检查明确后可不限症状持续时间；④排除非血管性病因；⑤经脑部CT 或MRI 检查排除脑出血的可能。脑梗死的分期标准：发病2周内为急性期，发病2周～6个月为恢复期，发病6个月后为后遗症期。

失眠诊断标准参考《CCMD-3 中国精神障碍分类与诊断标准》［7］制定。以失眠为主要症状并继发以下症状：入睡困难、多梦、易醒、醒后难以入眠且感到疲乏、日间头晕、困倦，每周至少发生3 次且持续超过1个月。

1.2.2 中医辨证标准

参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》［8］中风病气虚血瘀证辨证要点。主症：半身不遂，口舌歪斜，言语謇涩或不语，感觉减退或消失；次症：面色白，气短乏力，自汗出，舌质暗淡，舌苔白腻或有齿痕，脉沉细。

1.3 纳入标准

①经上述中、西医诊断标准确诊为卒中后睡眠障碍的患者，患者为首次发病；②患者年龄为18～70 周岁；③匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）［9］评分＞7分且无既往失眠史的患者；④签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并心脑血管疾病、肝肾功能障碍、血液系统疾病或内分泌功能紊乱等疾病不适宜参与本次研究的患者；②因关节疼痛、心衰或其他因素引发的继发性失眠患者；③患者为妊娠或哺乳期妇女；④有药物依赖或有酗酒史的患者；⑤术前1 个月有放疗或化疗治疗史的患者；⑥有焦虑抑郁等精神障碍史的患者。

1.5 治疗方法

对照组和观察组患者均行常规对症治疗，包括卧床休息、降低颅内压、调节血压和血糖以及营养神经等，两组患者均连续治疗6周。

对照组：口服氟哌噻吨美利曲辛片（黛力新，厂家：H.Lundbeck A/S，批准文号：注册证号H201711，规格：每片含氟哌噻吨0.5 mg 和美利曲辛10 mg）进行治疗，每日2次，每次1片，早餐和午餐后分别服用。

观察组：在对照组基础上服用养心方，组方：黄芪30 g，党参15 g，当归20 g，茯神20 g，远志15 g，酸枣仁15 g，丹参10 g，桃仁10 g 和桔梗10 g。由我院中药房统一煎制，每日1剂，每剂300 mL，早晚餐后分次温服。

1.6 观察指标

①匹兹堡睡眠质量指数量表：根据匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）［9］评估两组患者治疗前和治疗后的睡眠状态并进行疗效评估，PSQI量表分为7个因子，共18 个条目，每个因子根据严重程度计为0～3 分，PSQI总分为21 分，PSQI 评分越高则患者睡眠质量越差。②5-羟色胺（5-HT）含量：抽取两组患者治疗前和治疗后晨起空腹静脉血并行血清分离，采用酶联免疫吸附法检测血清脑源性神经营养因子（BDNF）含量，采用高效液相电化学检测法检测血清中5-羟色胺（5-HT）含量。③神经功能缺损评分量表：根据中国脑卒中患者临床神经功能缺损评分量表（CSS）评估两组患者治疗前和治疗后神经功能缺损程度，CSS 量表分为意识、水平凝视功能、面瘫、言语、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力等共8 个项目，总分为45 分，分数越高则神经功能缺损程度越严重。

1.7 临床疗效判定标准

治愈：PSQI 变化率≥75%，且不良睡眠情况好转；显著进步：50%≤PSQI变化率＜75%，且不良睡眠情况显著改善；好转：25% ≤PSQI 变化率＜50%，且不良睡眠情况得到改善；无效：PSQI 变化率＜25%，且不良睡眠情况无改善。

PSQI 变化率（%）=（治疗前PSQI 评分-治疗后PSQI评分）/治疗前PSQI评分×100%

1.8 统计学方法

本研究中的数据采用SPSS23.0 软件进行处理分析，对符合正态分布和方差齐性的计量资料用±s表示，采用组间独立样本t检验和组内配对样本t检验，不符合则采用非参数检验；计数资料采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后睡眠质量变化情况

两组患者治疗前PSQI 评分比较无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者PSQI 评分均降低（P＜0.05），且观察组明显低于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义。见表1。

表1 两组患者治疗前后PSQI评分变化情况比较（±s，分）

表1 两组患者治疗前后PSQI评分变化情况比较（±s，分）

组别对照组观察组t值P值例数39 39治疗前13.64±2.64 13.51±2.54 0.222 0.825治疗后11.28±2.48 8.90±2.52 4.204 0.000 t值4.069 8.046 P值0.000 0.000

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗后观察组总有效率94.87%，明显高于对照组总有效率79.49%（P＜0.05），差异有统计学意义。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.3 两组患者神经功能缺损变化情况

治疗前两组患者CSS 评分比较无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者CSS评分均降低（P＜0.05），且观察组明显低于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义。见表3。

表3 两组患者CSS评分变化情况比较（±s，分）

表3 两组患者CSS评分变化情况比较（±s，分）

组别对照组观察组t值P值例数39 39治疗前21.49±4.26 21.71±4.31 0.227 0.821治疗后18.28±3.73 15.14±3.66 3.752 0.000 t值3.540 7.256 P值0.000 0.000

2.4 两组患者血清5-HT、BDNF水平比较

治疗前两组患者血清5-HT、BDNF 水平比较无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者血清5-HT、BDNF 水平均升高（P＜0.05），且观察组明显高于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义。见表4和表5。

表4 两组患者血清5-HT水平比较（±s，pg/mL）

表4 两组患者血清5-HT水平比较（±s，pg/mL）

组别对照组观察组t值P值例数39 39治疗前27.61±7.26 27.53±7.15 0.049 0.961治疗后35.59±6.89 43.42±7.11 4.939 0.000 t值4.979 9.841 P值0.000 0.000

表5 两组患者血清BDNF水平比较（±s，pg/mL）

表5 两组患者血清BDNF水平比较（±s，pg/mL）

组别对照组观察组t值P值例数39 39治疗前3 379.80±117.06 3 364.28±129.55 0.555 0.580治疗后3 954.29±164.13 4 317.40±170.55 9.580 0.000 t值17.796 27.792 P值0.000 0.000

3 讨论

卒中后睡眠障碍作为脑卒中发病后常见的并发症之一，临床表现主要为睡眠潜伏期延长、失眠、白天过度嗜睡而夜间睡眠过短等睡眠结构紊乱，不仅降低患者生活质量，同时也不利于神经功能恢复，部分患者甚至因睡眠障碍而引发焦虑、抑郁、紧张等不良情绪，进一步阻碍了卒中后恢复进程［10］。此外有研究［11］报道，卒中后睡眠障碍可对患者免疫功能产生影响，最终诱发脑卒中复发。西医治疗卒中后睡眠障碍除根据脑卒中治疗指南给予基础对症治疗外，大多以镇静催眠类药物辅助睡眠，但此类药物只可短期内改善症状而非从根本上进行治愈，且长期应用可能出现困倦、头晕、记忆力下降等不良反应。黛力新是一类复合制剂，此前主要作为抗焦虑抑郁药应用于临床治疗中。一项全基因组关联研究［12］报道，卒中后睡眠障碍患者载脂蛋白-4 和5-HT 的短等位基因（S）的变异与睡眠障碍的发生具有密切联系。5-HT1A 受体作为主要的5-HT 受体，通过黛力新作用于5-HT1A 受体则可有效激活自身受体而减少抑制5-HT 的释放，从而实现改善抑郁症状以及调节睡眠结构的作用。

睡眠障碍属“不寐”“失眠”等范畴，中医学认为血是营养全身的重要成分，也为精神情志活动的物质基础，即血以养神。中风患者，正气本虚，而气虚则无力推动血行，血行迟缓，积滞成瘀，形成气血亏虚、瘀血阻滞，难以养神，故见患者健忘、失眠、多梦、神志恍惚等精神症状。养心方由黄芪、党参、当归、茯神、远志、酸枣仁、丹参、桃仁、桔梗配伍而成，最早出自《证治准绳》，其中黄芪、党参为君，黄芪可补中健脾、升阳举陷，在《医学衷中参西录》中有“能补气，兼能升气，善治胸中大气下陷”的记载，党参有补中益气、健脾益肺之效，二药合用能健脾益气，合治患者气虚之证；臣药为丹参、桃仁、当归，丹参、桃仁活血祛瘀、清心除烦，当归补血活血；佐之茯神、远志、酸枣仁，茯神、酸枣仁安神宁心，远志安神益智，而失眠多梦耗伤精气血，重用安神之品以防精气血暗耗，桔梗为使且有宣肺排痰之效，诸药合用补益气血兼养心安神，故名养心方。游秋云等［13］在一项通过直接睡眠实验协同戊巴比妥钠作用于小鼠的实验中发现，茯神水煎液可增加小鼠入睡率并延长阈上戊巴比妥钠小鼠睡眠时间，提示茯神有镇静催眠之效，同时具有一定的抗惊厥作用；张银娣等［14］研究表明，黄芪中的活性成分黄芪皂苷甲具有一定的镇痛镇静作用。

本次研究结果表明，治疗后两组患者PSQI评分均降低，且观察组明显低于对照组（P＜0.05），治疗后观察组治疗总有效率94.87%明显高于对照组79.49%（P＜0.05），说明养心方联合黛力新可有效改善脑卒中后睡眠障碍患者睡眠质量，提高疗效；治疗后两组患者CSS 评分均降低且观察组明显低于对照组（P＜0.05），说明养心方联合黛力新可改善患者神经功能。5-HT 对多巴胺的释放有抑制作用，是一种可产生愉悦情绪的神经递质；BDNF 是神经营养因子家族重要成员之一，主要存在于海马和皮质中，在中枢神经系统中对促进神经元存活具有重要影响［15］，BDNF 可透过血脑屏障，且血清浓度与脑组织内BDNF 的表达呈正相关，其含量偏低反映大脑皮质发育不良或发生了损伤或应激缺氧［16］。本研究中，两组患者治疗后血清5-HT、BDNF 含量均升高且观察组明显高于对照组（P＜0.05），说明养心方可帮助调节中枢神经递质以及促进脑损伤修复，进而改善睡眠结构。

综上所述，养心方联合黛力新对脑卒中后睡眠障碍患者疗效较好，可有效改善患者神经功能和睡眠质量，其作用机制可能与血清5-HT、BDNF 含量的升高有关。