丙泊酚联合盐酸羟考酮注射液和瑞芬太尼在老年肝癌患者行射频消融术中的应用

王苗级 王磊

(南阳医学高等专科学校第一附属医院，河南 南阳 473000)

射频消融术是微创治疗肝癌的主要术式之一，具有确切的临床效果〔1,2〕。内脏痛、皮肤烧灼痛、刺痛是射频消融术中主要疼痛来源，术中疼痛控制对提高患者舒适度，保证手术顺利进行有重要意义。盐酸羟考酮是强效类镇痛药物，起效快、作用时间长，可有效降低射频消融术术中疼痛反应〔3〕。丙泊酚是镇静类药物，多用于麻醉诱导和维持，起效快、易于控制、镇静催眠作用强、无积聚作用，苏醒迅速。丙泊酚和盐酸羟考酮联合应用可发挥两种药物药效学协同作用，减少各自用量与不良反应，已被多数研究证实具有满意麻醉效果和安全性〔4,5〕。目前盐酸羟考酮或芬太尼的对比研究较多，瑞芬太尼作为一种新型、强有力、超短效阿片类静脉镇痛药与盐酸羟考酮在老年肝癌射频消融术应用中，哪种药物更具优越性尚需临床验证。同时鉴于目前盐酸羟考酮对围术期患者免疫功能、炎症反应的影响少有关注，本研究设计随机对照试验，观察丙泊酚联合盐酸氢考酮或瑞芬太尼用于老年肝癌射频消融术的麻醉效果和安全性，并分析其对围术期患者免疫功能，炎症反应的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 前瞻性选择2016年10月至2018年10月于南阳医学高等专科学校第一附属医院拟行肝癌射频消融术治疗的135例老年患者，纳入标准：①年龄≥60岁；②无神经或精神疾病者；③心功能分级1～2级；④无酗酒或药物依赖者；⑤知情同意本研究者。排除标准：①手术禁忌证者；②合并严重感染、高血压、糖尿病、肝肾功能损伤者；③凝血功能障碍者；④麻醉禁忌证，麻醉药物过敏；⑤术中出现严重手术或麻醉并发症者；⑥中途退出者。采用随机、双盲、平行法将患者分为丙泊酚联瑞芬太尼(R)组(n=68)和丙泊酚联合羟考酮(O)组(n=67)，R组：男41例，女27例；年龄61～78岁，平均(66.83±5.64)岁；ASA分级：Ⅱ级39例，Ⅲ级29例；手术时间19～27 min，平均(15.28±3.63)min；麻醉时间20～35 min，平均(22.98±4.54)min；术中出血量15～23 ml，平均(20.28±5.74)ml；拔管时间16～38 min，平均(27.17±9.68)min。O组：男43例，女24例；年龄64～75岁，平均(68.27±6.32)岁；美国麻醉医师协会(ASA)分级：Ⅱ级35例，Ⅲ级32例；手术时间18～29 min，平均(15.84±4.32)min；麻醉时间20～37 min，平均(22.31±43.68)min；术中出血量16～27 ml，平均(19.39±6.12)ml；拔管时间15～42 min，平均(21.34±5.77)min。两组年龄、性别、ASA分级、手术时间、麻醉时间、术中出血量差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2方法 两组术前常规禁饮禁食，入室前0.5 h肌肉注射0.5 mg阿托品和100 mg苯巴比妥，入室后面罩吸氧3 L/min，开放静脉通路，多功能心电监护仪监测收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)、呼吸频率(RR)、平均动脉压(MAP)、脉搏血氧饱和度(SpO2)，麻醉深度检测仪〔粤食药监械(准)字2014第2210569号，深圳市太极医疗科技有限公司〕监测脑电双频指数(BIS)。F 组：静脉注射瑞芬太尼0.05 μg/kg(国药准字H42022076，宜昌人福药业有限责任公司)、丙泊酚1.0 mg/kg(国药准字J20160035，北京费森尤斯卡比医药有限公司)麻醉诱导，丙泊酚1.5～2.5 mg/kg维持麻醉。O组：静脉注射盐酸氢考酮注射液0.1 mg/kg〔批号J20130166,羟考酮(萌蒂(中国)制药有限公司生产〕、丙泊酚1 mg/kg快速麻醉诱导，丙泊酚1.5～2.5 mg/kg维持麻醉。两组术中调整丙泊酚输注速度维持BIS在40～49，间断静脉推注苯磺顺阿曲库铵维持肌松。术中应用阿托品/艾司洛尔控制患者心率在50～90次/min，麻黄碱/硝酸甘油控制血压在基础血压80.0%～120.0%范围。手术结束前停止苯磺顺阿曲库铵应用，逐渐下调丙泊酚输注速度至手术结束。

1.3观察指标 ①血流动力学：分别于入室时(T0)，开始给药后5 min(T1)、射频消融时(T2)、手术结束时(T3)、苏醒时(T4)记录两组HR、MAP、RR、SpO2、BIS，比较组间差异。②观察两组苏醒时间(呼之睁眼)、术中丙泊酚用量、术中恶心呕吐、体动、呼吸抑制(SpO2<90.00%)、血管活性药物使用次数。③免疫与炎性反应指标：麻醉诱导前(M0)、术后2 h(M1)、术后24 h(M2)采集静脉血6～10 ml注入两份试管中，一份标本经EDTA抗凝、稀释、离心及洗涤后，收集离心细胞制成外周血单个核细胞液(PBMC)悬液，调整PBMC密度至1×104个/ml，采用FACS Calibur型流式细胞仪(美国BD公司)上机检测免疫指标T淋巴细胞(CD3+、CD4+、CD8+)、自然杀伤(NK)细胞(CD3-CD16+CD56+)水平。另一份标本经分离血清后采用酶联免疫吸附试验检测白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平。④镇静镇痛：分别于苏醒后30 min(H0)、1 h(H1)、2 h(H2)、3 h(H3)应用Ramsay镇静评分〔6〕、视觉模拟量表(VAS)〔7〕评价患者镇静和镇痛状态，Ramsay评分1～6分，1分代表烦躁不安，2分代表清醒，3分代表嗜睡，对指令反应敏捷，4分代表浅睡眠状态，可唤醒，5分代表入睡状态，对呼叫反应迟钝，6分代表深睡，对呼叫无反应，分值越高，镇静越深，清醒度越低。VAS分值0～10 分，分值越高疼痛越明显。

1.4统计学分析 采用SPSS25.0软件进行方差分析、t检验、χ2检验，所有统计均采用双侧检验。

2 结 果

2.1两组血流动力学、麻醉深度比较 两组术中MAP、RR、BIS均较T0时出现一定程度波动，有统计学差异(P<0.05)，HR、SpO2在手术期间无明显改变(P>0.05)。两组术中各时间点间HR、MAP、RR、SpO2、BIS比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2两组苏醒时间、术中并发症、丙泊酚用量、血管活性药物使用情况比较 两组苏醒时间、术中恶心呕吐、体动、呼吸抑制、血管活性药物使用率均无统计学差异(P>0.05)，O组丙泊酚用量显著低于R组(P<0.05)，见表2。

2.3两组免疫功能、炎性反应比较 M0时两组CD3+、CD4+、CD8+、CD3-CD16+CD56+、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平比较无统计学差异(P>0.05)，M1时两组CD3+、CD4+、CD3-CD16+CD56+水平较M0时均明显降低(P<0.05)，IL-1β、IL-6、IL-10、CD8+、TNF-α水平较M0时均明显升高(P<0.05)，M2时两组CD3+、CD4+、CD3-CD16+CD56+水平逐渐回升，CD8+、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平逐渐回落，与M0比较仍有统计学差异(P<0.05)。O组M1、M2时CD3+、CD4+、CD3-CD16+CD56+水平显著高于R组(P<0.05)，CD8+，IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平显著低于R组(P<0.05)，见表3。

2.4两组镇痛镇静效果比较 两组无1例苏醒期躁动发生，两组术后Ramsay评分逐渐降低(P<0.05)、VAS评分有增高趋势(P<0.05)，O组H0～H3时VAS评分均显著低于R组(P<0.05)，Ramsay评分比较无显著差异(P>0.05)，见表4。

表4 两组唤醒过程中Ramsay评分、VAS评分的差异分)

3 讨 论

射频消融术是肝癌替代治疗技术，在临床应用已近30年，射频消融术术中需要保持一定体位，手术操作可引起明显内脏疼痛，尤其是肿瘤接近肝被膜患者。部分患者因难以忍受的疼痛被迫终止治疗，老年患者各脏器功能趋于衰退，对疼痛耐受力更差，加之射频消融术手术用时短，因此对麻醉方案有较高要求，如何减轻术中疼痛，保证手术顺利进行是麻醉医师一直致力解决的问题。盐酸氢考酮是中重度镇痛剂，被广泛应用于癌痛、术后镇痛等治疗〔8〕。

丙泊酚是临床应用较为广泛的麻醉药品，具有较强镇静作用，作用迅速，但持续时间短暂，因此术中需要追加剂量以维持满意的麻醉深度，但容易导致血压下降，心搏过缓、呼吸抑制甚至暂停现象〔9〕。老年患者机体代谢缓慢，更容易出现上述麻醉不良反应。盐酸氢考酮静脉给药2～3 min起效，维持3.5～4 h，联合丙泊酚可减少术中丙泊酚给药次数和量，降低对呼吸、循环影响，维持血流动力学稳定。瑞芬太尼是短效μ型阿片类受体激动剂，在人体1 min被水解达到有效血药浓度，起效迅速，镇痛作用强，持续作用时间5～10 min,半衰期短，反复注射用药不影响代谢，体内无蓄积，95%经尿液快速排出体外，不会引起药物蓄积中毒〔10〕。本研究与多数研究结果一致〔11,12〕。本研究纳入受试者均为射频消融术患者，射频消融术可在20 min左右完成，术中麻醉药物用量偏少导致差异化不突出。但值得注意的是相关研究显示瑞芬太尼的过量使用可引起剂量相关性呼吸抑制、低血压和心动过缓及恶心呕吐、心律失常、肌肉强直等不良反应〔13〕，而盐酸氢考酮即便在大剂量应用时少有呼吸抑制表现〔14〕。本研究提示丙泊酚联合盐酸氢考酮更具稳定血流动力学优势和安全性，更适合老年肝癌射频消融手术。本研究说明丙泊酚联合盐酸氨考酮术中丙泊酚用量明显减少，分析原因为瑞芬太尼半衰期短，持续作用时间短有关。

盐酸氢考酮是目前唯一一种作用于中枢神经系统和平滑肌μ和κ双重受体激动剂，镇痛无封顶效应，适用于中重度疼痛治疗〔15〕，而瑞芬太尼是μ受体激动剂，而κ受体与内脏痛关系密切，激活κ受体可明显减轻内脏疼痛〔16〕，因此盐酸氢考酮镇痛效果更为明显。本研究说明羟考酮具有显著内脏痛镇痛效果，优于瑞芬太尼。一项前瞻、随机、双盲、多种心临床研究同样证实盐酸氢考酮应用于全麻腹部手术术后镇痛具有更为可靠的镇痛效果和安全性〔17〕。

手术中引起的创伤可以导致身体的免疫功能受到抑制，镇痛药物的应用更会影响机体的免疫功能。T淋巴细胞亚群和NK细胞是机体主要免疫功能细胞，参与抗肿瘤、抗感染、免疫调节等病理生理过程〔18,19〕。全麻手术过程中来自麻醉、手术创伤、术后疼痛等刺激可导致神经内分泌功能紊乱，抑制细胞免疫功能〔20〕。老年人免疫功能低下，NK细胞活性和T淋巴细胞亚群水平较低〔21〕，因此更容易引起免疫功能紊乱。麻醉方案不同对患者围术期免疫功能影响不同〔22〕，本研究提示羟考酮对免疫抑制程度小，利用术后免疫功能恢复，从而更能减少炎症反应，缓解疼痛，这也从另一个方面解释了O组患者苏醒后VAS评分低于R组的原因。IL-1β是人体重要的早期促炎细胞因子，在机械性损伤、手术、缺血等炎症反应刺激下水平升高，调节伤害性疼痛信号传导〔23〕。TNF-α、IL-6参与机体防御和炎症反应，反应组织损伤、应激和疼痛程度〔24〕，IL-10是免疫抑制细胞因子，在炎症侵袭、组织损伤时发挥免疫抑制作用〔25〕。本研究说明手术创伤可导致炎性细胞因子阶段性上调，盐酸氢考酮在一定程度上抑制了炎性细胞因子表达，有效减轻了炎症反应和组织损伤，分析原因可能与盐酸氢考酮具有更好的免疫保护作用有关。综上，丙泊酚联合盐酸羟考酮具有稳定的血流动力学优势，可减轻围术期炎症反应水平，对免疫功能影响小，安全性较高，并能维持长时间镇痛效果，优于瑞芬太尼，是老年肝癌射频消融术的理想麻醉方案。