羟考酮临床应用的新进展

彭山攀，谢海辉

(1.广东医科大学，广东 湛江 524000； 2.东莞市人民医院麻醉科，广东 东莞 523000)

疼痛是由身体损伤、病患或不良的外部刺激引起，是人类大脑对有害性刺激作用产生的一种不愉悦的主观感觉。世界卫生组织将疼痛列为继血压、脉搏、呼吸、体温后的第五大生命体征[1]。疼痛对患者生活质量和精神状态均有显著的负面影响，而完善的围手术期镇痛可降低患者术后并发症的发生率、缩短住院时间、减少住院费用，提高患者的满意度，加快医院病床的周转。羟考酮是一种由生物碱蒂巴因中提取的半合成阿片类药物，是μ和κ双受体激动剂，治疗不同疼痛的安全性较好，且起效快、生物利用度高，同时阿片类药物不良反应的发生率较低[2]。相关文献指出，羟考酮可以作为吗啡的替代品[3-4]。目前羟考酮已成为临床治疗急性疼痛、癌痛、内脏痛等的一线用药[5]。由于其具有κ受体作用，可以在不引起兴奋、胃肠运动抑制和呼吸抑制的情况下产生镇痛作用[6]，可安全有效地用于伴有严重内脏疼痛的腹部手术[7]。研究表明，羟考酮可有效地控制内脏痛[8-10]，但具体作用机制目前尚不清楚。现就羟考酮临床应用的研究进展予以综述。

1 羟考酮概述

羟考酮是半合成蒂巴因类衍生物，化学名称为4-5-环氧基-4-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮盐酸盐，为纯阿片μ和κ受体激动剂。羟考酮的主要作用部位是人体大脑的中枢神经系统，其次是平滑肌，对内脏痛有较好的镇痛作用[11]。羟考酮给药方式多样(口服、静脉注射、肌内注射、黏膜下给药、皮下注射、硬膜外给药等)，但目前主要以静脉注射及口服给药为主。羟考酮口服生物利用度较高(60%～87%)，静脉给药2～3 min起效，5 min可达峰值；羟考酮脂溶性低，入血后绝大部分与白蛋白结合，血浆蛋白结合率为40%～45%，且其结合率不受药物浓度的影响，但会随着蛋白浓度的增加而增加[12]。羟考酮在肝脏中主要通过细胞色素P4503A4/P4503A5代谢为去甲羟考酮(45%)，通过细胞色素P4502D6代谢为羟吗啡酮(19%)，而去甲羟考酮和羟吗啡酮均可进一步代谢为去甲羟吗啡酮，但由于去甲羟吗啡酮不能穿过血脑屏障，几乎无镇痛作用；部分羟考酮则以原型形式从尿液中排出，去甲羟考酮主要以游离型进行代谢，而羟吗啡酮与葡糖醛酸结合后形成氢吗啡酮-3-葡糖苷酸和双氢异吗啡-3-葡糖苷酸，代谢产物进一步经肾脏代谢并随尿液排出体外，且代谢产物对患者无毒性[13-14]。

2 羟考酮的临床应用

2.1超前镇痛 超前镇痛是一种在有害的刺激反馈到中枢神经系统前，提前应用有效镇痛药物阻断神经感觉通路，降低机体对伤害的敏感性，间接达到镇痛目的的镇痛模式。Zhang等[15]对比羟考酮与舒芬太尼在接受心脏瓣膜置换术患者超前镇痛中的抗应激反应效果发现，与舒芬太尼相比，羟考酮超前镇痛可有效调节机体应激反应、维持术前的血流动力学平稳，同时还可避免过度镇静，减少呼吸抑制，为手术的顺利进行创造良好条件。周俊辉等[16]观察羟考酮用于Stanford A型主动脉夹层撕裂患者急诊手术术前镇痛的效果，结果发现，羟考酮超前镇痛可有效缓解Stanford A型主动脉夹层撕裂患者的术前疼痛，降低因疼痛导致的主动脉夹层破裂发生率，有利于术中血流动力学的平稳，同时还可降低患者术后不良反应发生率，为患者提供舒适的医疗条件。与舒芬太尼(0.1 μg/kg)相比，在腹腔镜胆囊切除手术中术前应用羟考酮(0.1 mg/kg)超前镇痛可有效抑制消化系统疾病患者术后2、4 h早期较剧烈的内脏痛，还可抑制术后6、24 h炎症因子释放，使患者围手术期血流动力学趋于平稳[17-18]。Wu等[19]研究发现，亚镇痛剂量羟考酮(0.1 mg/kg)超前镇痛可协助维持患儿内镜下全扁桃体切除术中生命体征的稳定，有效减轻患儿短小手术后的疼痛，降低患儿术后烦躁等不良反应的发生率。综上，应用羟考酮超前镇痛不仅在中小手术中具有良好的镇痛效果，在心脏、大血管等大手术中同样具有较好的镇痛效果，可有效减少疼痛引起的机体应激反应、阻断伤害性刺激的传导，降低不良反应发生率。同时，在老年人、儿童等特殊人群中，术前应用羟考酮超前镇痛也具有较好的安全性和有效性。

2.2治疗癌症疼痛 癌症疼痛包括肿瘤直接侵犯、压迫局部组织引起的肿瘤相关性疼痛、放化疗等抗肿瘤治疗引起的相关性疼痛以及患者的非肿瘤因素所致的疼痛。癌症疼痛可引起患者极度不适，也通常是癌症诊断时的主要症状。良好的疼痛管理应建立在完善的阿片类药物镇痛的基础上。羟考酮是一种强效阿片类止痛剂，可用于控制中至重度急慢性疼痛，包括癌症疼痛[20]。马薇和侯丹娜[21]对比芬太尼与羟考酮在晚期恶性肿瘤患者中的镇痛效果，结果发现，与芬太尼相比，羟考酮起效更快且镇痛明确、安全性更高，同时可有效抑制炎症因子水平，且不良反应发生率低。另有研究表明，与吗啡相比，羟考酮在治疗癌症疼痛方面的不良反应较少[22]。另外，在有效镇痛的情况下，羟考酮还可改善胃肠道功能[23]。在癌痛患者镇痛治疗过程中，羟考酮联合阿片类受体拮抗剂可减轻应用阿片类药物引起的便秘等症状，在发挥良好镇痛作用的同时，还可减少长期、大量使用止痛药物对患者造成的药物依赖性，减轻痛觉过敏的诱发[24]。而羟考酮与其他药物联合应用还可有效降低阿片类药物相关不良反应的发生率，同时加强自身的镇痛效果[25-27]。有文献报道，羟考酮具有良好的疗效和患者耐受性，可用于控制癌症放疗全程的疼痛，有效提高患者的治疗依从性[28]。有效和高效的疼痛管理策略可以缩短癌症患者获得足够镇痛所需的时间、减轻患者生理和心理负担、缓解患者的癌症疼痛、提高患者的生活质量和满意度[29]。总之，羟考酮对癌症疼痛有确切的镇痛效果，且应用羟考酮引起的阿片类药物相关不良反应的发生率相对较低，可提高癌症患者生命末期的生活质量。

2.3治疗内脏痛 内脏痛起源于腹腔内的器官，通常是慢性的、非恶性的。大多数患者表现为腹部不适或慢性弥漫性腹痛，且常伴随恶心、呕吐等。腹部手术常伴有严重的术后疼痛，尤其是手术部位引起的内脏痛，剧烈的内脏疼痛易导致患者肺不张、交感神经过度活动、住院时间延长、患者满意度低等。羟考酮独特的κ受体作用可特异性减轻躯体和内脏疼痛，在腹部手术术后内脏疼痛控制方面有较好的疗效。崔波和宋丹丹[30]比较羟考酮与舒芬太尼用于未插管高龄患者内镜下逆行胰胆管造影术的临床效果发现，低剂量羟考酮用于高龄患者的麻醉诱导对呼吸循环的抑制较轻，其独特的κ受体作用可有效缓解内脏痛。张勃雯和王俊[31]研究羟考酮对腹腔镜胆囊切除术气腹早期循环功能的影响发现，羟考酮可有效缓解早期气腹引起的内脏痛，减轻患者血流动力学波动。Iorno等[32]通过研究羟考酮术后镇痛对子宫切除术后疼痛控制和肠道功能的影响发现，与应用吗啡治疗相比，应用羟考酮治疗不仅可有效控制术后疼痛、减少不良反应的发生，还可有效改善肠道功能。相关临床研究发现，羟考酮在妇科卵巢癌根治术、宫腔镜检查诊刮术等手术中均具有良好的镇痛效果，并可促进患者术后恢复[33-34]。在产科手术方面，产妇的疼痛主要是子宫收缩或手术部位组织损伤引起的内脏痛，而羟考酮可以有效抑制内脏痛，具有良好的镇痛作用[35]。朱爱兵等[36]观察罗哌卡因切口浸润联合羟考酮静脉输注对择期行剖宫产手术患者术后宫缩痛和早期恢复的影响，结果发现，缝皮前静脉给予羟考酮0.1 mg/kg联合皮下给予0.5%罗哌卡因15 mL浸润麻醉可有效抑制患者术后切口痛和内脏痛，降低不良反应发生率。综上所述，羟考酮独特的κ受体作用可很好地控制内脏痛，同时还可降低患者术后不良反应发生率，可能成为临床治疗术后内脏痛的首选，对患者术后康复具有积极影响。

2.4术后镇痛 疼痛的表现是一种多模态反应，也是一种复杂的情感表现，往往反映患者处于焦虑或经受伤害的状态。手术后的切口痛是剧烈的、不可忍受的，可引起机体应激反应，进而导致患者内分泌系统功能紊乱，影响患者生命体征的稳定，不利于患者预后。羟考酮起效迅速，在患者大脑内达到稳定浓度的时间极短，与吗啡和舒芬太尼相比，羟考酮可更迅速地控制各种急性疼痛[37]。研究表明，羟考酮可以减少术中应激反应，降低术后患者疼痛评分，在术后抢救止痛方面疗效显著[38]。张燕等[39]对比羟考酮与舒芬太尼在老年患者后路腰椎融合术术后静脉自控镇痛中的应用效果发现，与舒芬太尼相比，羟考酮的镇痛效果更安全、有效，可促进老年患者早期恢复，降低不良反应发生率。王淼等[40]对羟考酮用于腹腔镜手术术后镇痛效果的临床研究发现，羟考酮可有效抑制腹壁和腹内脏器的伤害性躯体疼痛、切口疼痛以及内脏疼痛等腹腔镜术后疼痛。一项比较舒芬太尼与羟考酮用于全身麻醉下行妇科肿瘤手术(剖腹或内镜)患者的术后镇痛效果和不良反应的随机双盲临床试验发现，舒芬太尼与羟考酮在术后过渡性镇痛及静脉自控镇痛治疗中均可有效缓解患者疼痛，且羟考酮的镇痛作用更强，术后不良反应发生率更低，更有利于患者术后恢复[41]。另有临床试验证实，羟考酮应用于腹腔镜全子宫切除术[42]和二次剖宫产手术[43]术后镇痛均取得了满意的镇痛效果。Piirainen等[44]研究发现，无论通过硬膜外给药还是静脉注射给药，羟考酮均可有效控制行腹腔镜手术患者的术后疼痛，且相同剂量的羟考酮通过硬膜外注射的镇痛效果更好。一项关于罗哌卡因联合羟考酮对分娩镇痛影响的随机对照试验发现，罗哌卡因联合羟考酮硬膜外镇痛可缩短分娩镇痛起效时间、延长分娩镇痛时效，但会导致母体瘙痒率升高[45]。此外，有相关报道指出，与静脉镇痛相比，羟考酮硬膜外术后镇痛的效果更好，且不良反应(如代谢蓄积)的发生率更低，其最佳给药剂量以及影响疗效的因素目前均不明确[46]。综上，羟考酮静脉给药可高效控制术后剧烈疼痛、降低不良反应发生率、促进患者术后快速康复，但目前硬膜外给药的安全性和有效性还存在争议。

3 羟考酮对免疫功能的影响

临床研究表明，内源性和外源性阿片类药物均可通过改变免疫系统细胞成分的生化途径和增殖特征调节免疫功能[47-49]。自然杀伤细胞是一种特殊的细胞毒性淋巴细胞，也是天然免疫系统的主要组成部分。Wodehouse等[50]研究发现，吗啡可通过抑制自然杀伤细胞活性抑制机体免疫功能，而羟考酮可以维持自然杀伤细胞活性，且对免疫功能几乎无影响。围手术期手术和麻醉均可影响患者免疫功能，手术相关的创伤和机体的应激反应可引起神经内分泌反应，从而抑制免疫功能，而免疫功能也与麻醉药物密切相关。Wan等[51]研究发现，大肠癌根治术后应用羟考酮联合氟比洛芬酯硬膜外镇痛可有效减轻患者术后疼痛，抑制围手术期免疫细胞减少和炎症细胞因子释放，从而降低对患者免疫功能的影响，更有利于患者术后恢复。廖美娟等[52]研究发现，羟考酮用于结肠癌根治术患者术后静脉自控镇痛可以优化机体的免疫功能、提高免疫细胞的表达、抑制血小板的活性、减少肿瘤细胞的血行转移，更有利于结肠癌患者的预后。此外，临床试验发现，对于行宫颈癌根治术和乳腺癌改良根治术等手术的患者，术后应用羟考酮镇痛效果良好，可降低患者术后炎症反应发生率，提高患者免疫功能[53-54]。综上所述，羟考酮可以维持或提高机体免疫功能，围手术期应用羟考酮不仅可以达到镇痛预期，同时对机体免疫功能也有积极影响。

4 小 结

羟考酮是一种主要通过激动μ、κ阿片受体产生镇痛作用的强效阿片类药物，对各种急慢性、中重度疼痛均有较好的镇痛效果，其独特的κ受体作用可更有效地抑制内脏痛。同时，羟考酮产生的阿片类相关不良反应较轻，因此易被患者接受且方便医护人员管理，使患者有较好的舒适化医疗体验。围手术期应用羟考酮可有效优化机体免疫功能，对机体产生积极作用。免疫细胞、免疫因子及炎症反应等是间接提示羟考酮对机体免疫功能产生影响的观察指标，而羟考酮发挥作用的具体机制和相关免疫通路将成为未来研究的新方向。另外，羟考酮硬膜外给药途径的有效性、安全性及相关不良反应的发生率目前尚无充分临床证据支持，仍需未来大量临床研究进一步验证。