去乙酰毛花苷注射液在婴幼儿心力衰竭治疗中的应用现状

董鑫，栾俊锐

(1.青岛市中医医院(市海慈医院)药剂科，山东 青岛 266000； 2.青岛市按摩康复医院药剂科，山东 青岛 266000)

以地高辛、去乙酰毛花苷注射液(商品名西地兰)为代表的洋地黄类药物一直是治疗心力衰竭的首选药物，随着心力衰竭治疗目标的提升，仅改善心力衰竭患者的临床症状已无法满足治疗需求，而针对心肌重构机制对疾病进行预防和控制，改善患者预后，已成为心力衰竭治疗的主要方向[1]。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》指出，目前对心力衰竭治疗有价值的药物主要包括利尿剂、洋地黄类药物等[2]。其中，洋地黄类药物仍是重要的一线治疗药物，具有独特的应用价值[3]。西地兰可通过抑制Na+,K+-ATP酶活性，诱导机体副交感神经活性，从而减慢房室传导[4-5]。另一方面，西地兰还具有增加心肌收缩力和心排血量、促进心室充分排空等作用[4]。婴幼儿心力衰竭群体较为特殊，且婴幼儿期的心力衰竭多呈急性发作，因此需要及时控制[6]。目前，扩血管、利尿、强心是婴幼儿心力衰竭患者药物治疗的主要原则，地高辛、西地兰等洋地黄类药物仍是儿科最常用的强心药，同时西地兰还具有一定的利尿与扩血管作用[7]。现就西地兰在婴幼儿心力衰竭治疗中的应用现状予以综述。

1 西地兰治疗婴幼儿心力衰竭的机制

1.1正性肌力作用机制 心力衰竭的发病机制包括心肌收缩力异常，即心肌分子结构异常，西地兰的正性肌力作用有利于增加心肌收缩力[8]。心脏收缩、舒张过程较复杂，受多种因素影响，同时可影响心功能，造成心脏泵功能无法满足全身代谢需要、组织灌流减少，进而导致心力衰竭[9]。心肌收缩过程由心肌收缩蛋白、兴奋-收缩偶联关键物质钙离子(Ca2+)、能量供应、物质代谢等决定。心肌收缩蛋白包括肌动蛋白和肌球蛋白，心肌收缩的分子学基础是肌动蛋白和肌球蛋白的结合。西地兰通过选择性结合心肌细胞膜上的Na+,K+-ATP酶并抑制其活性，减少Na+外流，导致心肌细胞内的Na+浓度增加，进而激活Na+/Ca2+交换机制，增加胞质内Ca2+浓度，诱导心肌兴奋和心肌收缩蛋白激动，从而增加心肌收缩力[10]。通过正性肌力作用，西地兰可增加心力衰竭患儿左心室射血分数，降低收缩末容积和收缩末压，提升左心室功能；同时，也有利于周围血管扩张，减小周围血管、中心静脉阻力[11]。需要注意的是，虽然西地兰具有正性肌力作用，但不能增加外周阻力，因此会增加心排血量。

1.2负性频率机制 由于西地兰因具有正性肌力作用，因此可增加心力衰竭患儿心肌收缩力和心排血量。负性频率作用是西地兰的继发效应，可在一定程度上改善心力衰竭患儿血流动力学状态并增加交感神经张力的反射性，同时诱导迷走神经活性，增加迷走神经的张力与传出冲动，导致心率减慢、房室传导延缓，使舒张期相对延长，有利于增加心肌血供[12]。负性频率作用一方面可保障心力衰竭患儿的心脏得到充足休息，另一方面可增加冠状动脉血流灌注，改善静脉回流与心排血量，有利于改善心功能[13]。此外，应用小剂量西地兰可提高窦房结对迷走神经冲动的敏感性，减慢心率；但应用大剂量(通常接近中毒量)西地兰则可直接抑制窦房结、房室结和希氏束而呈现窦性心动过缓和不同程度的房室传导阻滞，因此应密切观察心力衰竭患儿用药期间的心率变化[14]。

1.3心脏电生理机制 西地兰的心脏电生理机制可通过直接作用于心肌电活动与间接作用于迷走神经实现。西地兰属于洋地黄类，具有拟副交感神经作用，可降低窦房自律性、减慢窦性心律、房室结传导速度，导致房室结有效不应期延长，同时提高浦肯野纤维自律性，增加房室结隐匿性传导[15]。西地兰对房室结、心房、窦房结、心室肌、浦肯野纤维均有一定调节作用，可发挥理想的心脏电生理功能，从而缓解心力衰竭[16]。西地兰主要通过降低肾上腺能、增加迷走神经张力，延长房室结传导时间和有效不应期；在健康人群中，西地兰对窦房结频率的影响较小，但对于心力衰竭患者，西地兰可通过减弱交感神经张力减慢窦房结频率，进而延长窦房传导时间，改善心脏功能，减轻心力衰竭症状[17]。此外，西地兰还可通过增加心肌细胞膜K+通道的通透性，促进K+外流和心力衰竭患者舒张期的自动除极，缩短心室与浦肯野纤维的有效不应期，增加心室与浦肯野纤维的应激性，发挥抗心力衰竭作用[18]。在药物安全性方面，由于西地兰具有减慢窦性心律的作用，故窦性心动过缓患者不宜应用西地兰。

1.4神经内分泌机制 神经内分泌系统异常也是心力衰竭发生发展的病理生理过程。心力衰竭发生后患者的心排血量降低，会对神经体液系统的调节产生一定不利影响，造成神经体液系统压力感受器功能异常，进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，导致内皮素和精氨酸血管升压素(arginine vasopressin，AVP)水平升高，同时，由于心房扩张导致心钠素水平也升高[19-20]。西地兰对心力衰竭患者的神经内分泌作用主要通过抑制内皮素和AVP水平、调节心钠素水平、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统与交感神经系统实现，西地兰可改善心肺反应灵敏度，调节自主神经活动[21]。AVP缩血管作用较强，而西地兰可降低AVP水平，发挥保护心脏的作用；西地兰中的哇巴音可促进心钠素分泌，增强心钠素的利尿与扩张血管作用，缓解心力衰竭，而心钠素水平升高还可促进环腺苷酸生成、抑制肾素生成，而且西地兰中所含的洋地黄糖苷可增加受体对心钠素的灵敏度，改善机体对心钠素的反应；西地兰还可通过降低去甲肾上腺素浓度和肾素活性，减少交感神经输出活动，减弱心力衰竭病理变化，且洋地黄类药物也具有直接抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统与交感神经系统的作用，导致中枢神经系统的迷走神经核兴奋、迷走神经张力增加，导致心脏组织对内源性乙酰胆碱的刺激更敏感[22]。但中毒剂量的西地兰可引起心律失常，导致交感神经兴奋，引起行为异常。由此可见，西地兰虽可调节神经内分泌系统，但用于婴幼儿心力衰竭的治疗时，还应严格控制使用剂量，避免患儿发生行为异常。

1.5利尿机制 洋地黄最早作为利尿剂用于治疗水肿类疾病，可使水肿消退。除主要的正性肌力作用外，西地兰还具有一定的利尿作用[23]。西地兰可通过降低心力衰竭患者肾素活性、增加心钠素的分泌、减少醛固酮的分泌，发挥积极的利尿作用；还可通过增加心排血量与扩张血管作用改善肾血流动力学；亦可直接抑制肾小管对钠的重吸收，增加肾小管对Na+、氯离子的排泄，减少肾脏的Na+,K+-ATP酶活性，进而产生积极的抗心力衰竭作用[24]。但西地兰的利尿机制是否可改善心力衰竭患儿的症状目前尚不明确，还需未来进一步研究。

2 西地兰治疗婴幼儿心力衰竭的应用现状

2.1单用西地兰治疗婴幼儿心力衰竭 目前，关于西地兰与其他药物(胺碘酮、美托洛尔、普罗帕酮等)比较的研究较多，相关指标主要包括治疗总有效率、心室率、不良反应发生率等。王建华等[25]比较西地兰与普罗帕酮终止小儿阵发性室上性心动过速的疗效发现，西地兰的疗效显著，但其安全性尚不明确。陈霞[26]比较西地兰与胺碘酮对心力衰竭患者的疗效，发现胺碘酮的疗效更显著，但两种药物所致不良反应比较差异无统计学意义。也有研究证实，与米力农相比，西地兰更利于恢复心率、稳定呼吸，且安全性较高，但西地兰在改善烦躁症状方面的效果不及米力农[27]。上述研究对象均为成年心力衰竭患者，目前关于婴幼儿心力衰竭患者的相关研究仍较少。可见，单用西地兰治疗婴幼儿心力衰竭仍具有一定局限性，未来应针对婴幼儿心力衰竭的治疗进行更深入的研究。

2.2西地兰联合其他药物治疗婴幼儿心力衰竭 西地兰联合其他药物治疗婴幼儿心力衰竭的研究已取得一定进展，相关联用药物主要包括抗心律失常药物、利尿剂、血管扩张剂、多巴胺等[28]。在心力衰竭治疗中，西地兰常与利尿剂联合应用，依他尼酸、呋塞米等导致的钾丢失，使细胞外的K+不足以与细胞内Na+交换，进而导致心肌细胞内的Na+浓度增加，而西地兰与利尿剂合用后可及时补充K+[29]。西地兰也常与抗心律失常药物(如胺碘酮)联合应用，联合用药可降低西地兰的肾清除、增加西地兰血药浓度、延长西地兰半衰期，同时减小其分布容积[30]。西地兰与钙拮抗剂联合应用可增加西地兰的血药浓度，减慢房室传导；血管扩张剂可增加血管阻力并扩张容量，而西地兰可增加心肌收缩力，西地兰与血管扩张剂联用可发挥协同作用，增加心排血量[31]。有研究将血管扩张剂酚妥拉明与西地兰联合用于心力衰竭患儿的治疗，结果发现，与单一用药相比，酚妥拉明与西地兰联合应用患儿的心率、呼吸均显著改善，且症状改善更快，表明西地兰联合血管扩张剂有利于促进心力衰竭患儿的机体功能恢复和临床症状改善[32]。有研究发现，西地兰与酚妥拉明联合用药方式对于提高肺炎合并心力衰竭患儿的疗效具有重要价值[33]。多巴胺与正性肌力作用药物联合应用可增加血流动力学效应，改善心力衰竭患者血流，而西地兰与多巴胺联合应用可促进西地兰的正性肌力作用与利尿作用，提高疗效，改善心力衰竭患者病情[34]。陈颖和冯亚招[35]应用多巴胺联合西地兰治疗肺炎合并心力衰竭患儿，结果发现，联合用药方案可有效控制患儿心力衰竭，改善患儿啰音、呼吸困难等症状，调节心肌酶水平，效果优于单独应用西地兰。姚亚军等[36]研究表明，西地兰与米力农联合治疗心力衰竭的方案安全有效，可有效降低患者洋地黄中毒的发生率，促进患者恢复，缩短患者住院时间。

3 西地兰治疗婴幼儿心力衰竭的安全性

西地兰治疗婴幼儿心力衰竭的常见不良反应主要包括腹痛、恶心、呕吐等胃肠道反应以及心律失常，而中枢神经反应、视觉改变、过敏等较少见[37]。其中心律失常是西地兰治疗最主要的不良反应，常表现为室性早搏、房室传导阻滞、心室颤动、窦性停搏、室性心动过速等[38]。西地兰可抑制房室传导，可使心房跳动减慢、频率降低，同时还可缩短心房的有效不应期，使心房扑动转变为心房颤动、窦性心律，引起心律失常；此外，过量应用西地兰可引起恶心、食欲不振、头痛，严重时还可能导致视力模糊、中枢神经系统异常等。例如，于晓钧[39]研究发现，治疗危重症合并快速心律失常时，西地兰治疗引发的恶心呕吐、头晕乏力的病例数显著高于应用胺碘酮治疗。还有研究发现，西地兰治疗阵发性室上性心动过速的不良反应发生率高于普罗帕酮治疗[40]，表明西地兰治疗的安全性还有待提升。总之，心动过缓的心力衰竭患者应谨慎使用西地兰；存在肾功能不全或心肌损害患者应尽量不使用西地兰，避免引发心律失常。同时，还应控制西地兰的用量，减少恶心、呕吐等不良反应的发生。虽然西地兰的蓄积性较小，但若患儿出现恶心、食欲不振等症状，应注意排除中毒症状。

4 小 结

由于婴幼儿心力衰竭多为急性发作，因此西地兰注射治疗较地高辛口服治疗更适用。西地兰可通过抑制Na+,K+-ATP酶活性发挥其正性肌力作用，同时西地兰还具有负性频率作用、心脏电生理作用、神经内分泌作用以及利尿作用等，且上述作用均对改善心力衰竭患者症状具有积极作用。但西地兰的应用也存在一定局限性，其在增加心肌收缩力的同时还可能影响心肌耗氧量，导致洋地黄中毒。因此，对于免疫力较低的心力衰竭患儿更应注意西地兰的使用剂量，尤其是合并先天性心脏病或重症肺炎的患儿更易发生中毒反应。未来应增加西地兰治疗婴幼儿心力衰竭的相关研究，明确西地兰在婴幼儿心力衰竭治疗中的疗效和安全性。