活血化瘀方熏洗对系统性硬化症患者雷诺现象的疗效观察

于伶，屠文震，薛鸾，臧海生，朱兴宇，陈园园，陈冬冬，王蕾，张嘉倩，赵荫环

（1.上海市中西医结合医院，上海 200082；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437；3.复旦大学生命科学院，上海 200438）

系统性硬化症（Systemic sclerosis，SSc）是一种以皮肤纤维化和内脏器官纤维化改变为主要特征的自身免疫性疾病[1]。其临床主要表现为皮肤增厚硬化，累及内脏器官时通常表现为肺部纤维化改变、胃肠功能紊乱、心包积液、肺动脉高压、肾功能不全等。90%以上的SSc 患者伴有雷诺现象，约70%的患者以雷诺现象为首发症状[2]，提示患者在疾病早期即有血管病变。因此，能否有效地控制和改善雷诺现象发作的频率和程度，在SSc 患者的治疗过程中起着十分重要的作用。2013 年美国风湿病学会（ACR）/欧洲风湿病联盟（EULAR）联合提出的SSc分类标准中，甲襞微循环异常也被列为了诊断标准之一[3]。用毛细血管镜检测甲襞微循环是一项安全无损伤的检查方法[4]，可以用来有效的评价末梢血管的损伤程度。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 临床资料 纳入病例为2016 年10 月—2018年8 月在上海市中西医结合医院风湿病科90 例住院患者，病程中均伴有雷诺现象且符合2013 年ACR/EULAR 提出的SSc 分类诊断标准[3]，及中医辨证均为气滞血瘀证。随机分为中药熏洗组、蒸汽熏洗组、不熏洗组。中药熏洗组选用我科经验方活血化瘀方熏洗，方中中药组成：黄芪、丹参、鸡血藤、桃仁、川芎、莪术、伸筋草和茯苓等。

1.1.2 诊断标准

1.1.2.1 西医诊断标准 符合2013 年ACR/EULAR提出的SSc 分类诊断标准[3]，见表1。

表1 2013 年ACR/EULAR 中提出的SSc 的分类标准

1.1.2.2 中医诊断标准 中医诊断标准参照中华人民共和国中医药行业标准的《中医病证诊断疗效标准》（ZY/T001.1-94）和2009 年人民卫生出版社发行的《实用中医风湿病学》中气滞血瘀证标准，见表2。

表2 辨证分型

1.1.3 纳入标准 ①符合西医诊断标准及中医诊断标准的气滞血瘀证；②患者在发病过程中伴有雷诺现象；③年龄20～70 岁；④口服青霉胺片＜0.375 g/d；⑤口服糖皮质激素，相当于强的松＜0.5 mg/（kg·d）。

1.1.4 排除标准 ①入组期间患者出现指端溃疡，导致末梢指骨明显吸收者；②重叠综合症：同时存在其他结缔组织疾病（如：多发性肌炎、类风湿性关节炎、干燥综合症、原发性胆汁性肝硬化等）的患者；③同时用其他扩血管药物，如波生坦、贝前列素钠、前列地尔等；④合并心脑肝肾等原发性疾病者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 中药熏洗组患者在熏洗时机器内加入活血化瘀方。蒸汽熏洗组患者仅使用不添加中药的普通蒸汽进行熏洗。不熏洗组不予熏洗治疗。1 次/d，时间为15 min/次，连续21 d。

1.2.2 观察项目和方法 对所有入组病例进行甲襞微循环积分计算，均在治疗前后及随访期各行1次甲襞微循环检查，第1 次取雷诺现象最明显的手指，后2 次检测均选取与第1 次相同的手指。内容包括总体清晰度、一个视野下管袢数量、输入枝管径、输出枝管径、管袢袢顶直径、管袢长度、交叉管袢数量、畸形管袢数量、血液流速、血管的运动性、红细胞聚集情况、血色、有无渗出、有无出血、乳头下静脉丛是否可见、乳头形状、汗腺导管及形态积分、液态积分、袢周积分、总积分和综合判断等。由本科1 位已受过正规培训的主治医生完成操作。

1.3 统计学分析 采用GraphPad Prism 5 软件进行分析统计。

2 结果

2.1 3 组间甲襞微循环积分比较 中药熏洗组及蒸汽熏洗组在治疗3 周后较治疗前甲襞微循环积分明显改善（P＜0.01），且在随访的第12 周，2 组的甲襞微循环积分仍较治疗前改善（P＜0.01）。不熏洗组则在治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 甲襞微循环积分分析 （分，±s）

表3 甲襞微循环积分分析 （分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

组别治疗前治疗3 周后治疗后12 周不熏洗组5.51±2.045.29±2.245.50±1.58蒸汽熏洗组6.03±1.824.57±1.38**4.82±1.42**中药熏洗组6.30±2.174.42±1.53**4.61±1.45**

2.2 3 组间甲襞微循环各项指标比较

2.2.1 清晰度分析 患者甲襞微循环的最明显特点是管袢的清晰度降低。在本研究中，中药熏洗组治疗3 周后管袢清晰的病例有所增加，但本组治疗前后比较的差异无统计学意义，见表4～6。

表4 不熏洗组甲襞微循环清晰度分析例

表5 蒸汽熏洗组甲襞微循环清晰度分析例

表6 中药熏洗组甲襞微循环清晰度分析例

2.2.2 管袢数分析 不熏洗组治疗3 周时管袢数无明显改善，后在随访的第12 周时较治疗前管袢数明显增加（P＜0.05）。而蒸汽熏洗组和中药熏洗组在治疗3 周后虽管袢数增加（P＜0.05），但在随访的第12 周，患者管袢数有所回落，与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表7。

表7 甲襞微循环管袢数分析 （条/mm，±s）

表7 甲襞微循环管袢数分析 （条/mm，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

组别治疗前治疗3 周后治疗后12 周不熏洗组5.23±0.945.57±0.775.73±0.69*蒸汽熏洗组5.23±0.825.70±0.79*5.53±0.68中药熏洗组5.47±0.736.07±0.64**5.70±0.65

2.2.3 输入枝管径分析 患者的管袢直径均有不同程度的增大，尤其以输出枝为明显。本研究发现，经过熏洗治疗的病例（蒸汽熏洗组和蒸汽熏洗组）输入枝管径均有减小（P＜0.05），2 组间中药熏洗组较蒸汽熏洗组在治疗第3 周时改善更具显著性（P＜0.05）。但在随访的第12 周则可见2 组的输入枝管径值均有回升。见表8。

表8 甲襞微循环输入枝分析 （μm，±s）

表8 甲襞微循环输入枝分析 （μm，±s）

注：与蒸汽熏洗组比较，*P＜0.05。

组别治疗前治疗3 周后治疗后12 周不熏洗组15.93±4.5916.87±4.5216.5±4.23蒸汽熏洗组15.43±3.9115.30±3.1416.10±2.96中药熏洗组17.30±4.4016.27±3.07*16.70±2.97

2.2.4 输出枝管径及管袢长的分析 本研究中熏洗组和蒸汽熏洗组治疗后输出枝管径均无明显减小（P＞0.05）。3 组病例治疗后的管袢较治疗前均有增长，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2.5 畸形管袢数及交叉管袢数分析 ①畸形管袢数方面：3 组在治疗前畸形管袢数差异无统计学意义（P＞0.05）。在治疗后3 周及随访的第12 周都可见中药熏洗组与蒸汽熏洗组及不熏洗组比较，中药熏洗组在畸形管袢数方面显著减少（P＜0.05）。蒸汽熏洗组在治疗3 周时的畸形管袢数减少情况相对不熏洗组明显减少（P＜0.05），但在随访第12 周时，2组间的畸形管袢数差异无统计学意义（P＞0.05），见图1、表9。②交叉管袢数方面：3 组在治疗前、治疗3 周后及治疗后12 周的交叉管袢数差异无统计学意义，见表10。③入组患者交叉畸形管袢，见图2。

图1 整体畸形管袢数分析

表9 甲襞微循环畸形管袢数分析 （条/mm，±s）

表9 甲襞微循环畸形管袢数分析 （条/mm，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

组别治疗前治疗3 周后治疗后12 周不熏洗组1.33±0.761.50±1.011.37±1.03蒸汽熏洗组1.40±0.810.97±0.81*1.13±0.90中药熏洗组1.13±0.860.53±0.78**0.57±0.73

表10 甲襞微循环交叉管袢数分析 （条/mm，±s）

表10 甲襞微循环交叉管袢数分析 （条/mm，±s）

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图2 入组患者交叉畸形管袢

2.2.6 甲襞微循环血管运动性分析 3 组在治疗前的血管运动性差异无统计学意义（P＞0.05）。但治疗3 周可见蒸汽熏洗组和中药熏洗组的血管运动性较不熏洗组明显改善（P＜0.05），但2 组间差异无统计学意义（P>0.05）。在随访的第12 周时3 组间血管运动性差异无统计学意义（P＞0.05），见图3。

图3 血管运动性整体分析

2.2.7 甲襞微循环红细胞聚集情况 从整体治疗的有效率分析，蒸汽熏洗组及中药熏洗组在治疗3周后与治疗后12 周较不熏洗组在红细胞聚集情况方面改善更为明显（P＜0.05），见表11。

表11 治疗3 周后和12 周后3 组间红细胞聚集情况疗效分析例

3 讨论

SSc 是一种难治性的自身免疫性疾病，其典型的实验室指标可见红细胞沉降率升高、免疫球蛋白G 升高、抗核抗体阳性，抗抗拓扑异构酶（Scl）-70抗体阳性等。最新研究试图从免疫细胞、细胞因子等多个新的角度去进行探索基发病机制[5]。也有研究者认为SSc 是一种以免疫功能失调、血管损伤和多器官纤维化为主要病理表现的免疫性疾病[6]。

本研究中所有入组病例均符合气滞血瘀证。之所以选择气滞血瘀证作为研究证型，是因为：其一，多数现代中医医家从“瘀”来论治SSc，患者临床皮肤硬化期也以气滞血瘀证最为常见；其二，气滞血瘀证患者疾病发展如控制不佳可能导致末梢缺血，造成溃疡坏死等不良后果，通过熏洗治疗，可以预防及早期治疗可能出现的末梢坏死，改善患者生活质量。其三，如热毒血瘀证患者，疾病过程中常已伴随溃疡等症状，这对甲襞微循环检查造成干扰。

有大量研究显示，大部分SSc 患者发病初期或发病过程中均可出现雷诺现象，主要是由于肢体末端的小动脉痉挛而导致末梢供血不足，长期雷诺现象频发可导致肢端溃疡，甚至缺血坏死。也有研究显示，SSc 患者的肺部（间质性纤维化、肺部感染）、胃肠道（食道功能紊乱、下消化道功能异常）、心脏（肺动脉高压、心力衰竭）以及肾脏（肾性高血压、急性肾功能衰竭）的各种病理改变，是患者最主要的死亡原因。

本研究选用了8 味中草药，通过熏洗治疗、作用于皮肤、促进末梢血液循环，从而达到活血祛瘀、通经活络的功效。方选：丹参30 g、黄芪30 g、鸡血藤18 g、桃仁18 g、川芎15 g、莪术12 g、伸筋草30 g、茯苓15 g。这与单纯口服用药相比较，不仅可以提高疗效，同时也减少了因胃肠道给药可能造成的肝肾不良反应。

有国外研究显示，甲襞微循环的早期改变和活动期改变通常出现在（肢端型）患者，晚期改变常见于（弥漫型）患者[7]。国内研究则显示差异无统计学意义。也有学者证实，甲襞微循环的改变与抗体有着密切的联系[8]。同时甲襞微循环检测还可以预测患者指端溃疡发生的风险[9]。

活血化瘀方熏洗能降低SSc 患者甲襞微循环积分，可以增加SSc 患者甲襞微循环中的清晰度，增加管袢数，减小输入枝管径、输出枝管径和袢顶直径，减少交叉管袢数和畸形管袢数等。通过熏洗治疗，可以改善SSc 患者的末梢循环，缓解雷诺现象，对疾病过程中可能发生的末梢溃疡坏死等不良后果有治疗意义。