不同放疗方案联合紫杉醇脂质体和顺铂治疗局部晚期宫颈癌临床比较*

尹树旺，彭丽艳，韩秀青，石 冲

（河北省唐山市妇幼保健院，河北 唐山 063000）

宫颈癌为妇科常见恶性肿瘤，其原位癌多见于30～35岁，浸润性癌多见于45～55岁患者。同步放化疗是中晚期宫颈癌患者的首选治疗方法。与传统调强放射治疗（IMRT）比较，容积调强弧光治疗（VMAT）［1］能有效提高适形强度，减少重要器官的照射剂量，缩短治疗时间。顺铂可用于治疗局部晚期宫颈癌；紫杉醇属天然次生代谢物，具有良好的抗肿瘤作用，特别是对胃癌、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌等的疗效较好［2-4］。紫杉醇脂质体用于局部晚期宫颈癌，不仅增加了紫杉醇的水溶性，而且降低了过敏反应发生率［5-6］。本研究中探讨了IMRT和VMAT分别联合紫杉醇脂质体和顺铂治疗局部晚期宫颈癌的疗效和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经宫颈ThinPrep细胞学检查和病理活检确诊；符合国际妇产科联合会（FIGO）2009年标准的Ⅱb-Ⅲb期癌症标准；Karnofsky生活质量量表（KPS）评分≥70分；无放化疗禁忌证；入组前未行放化疗。患者均按《赫尔辛基宣言》登记，并签署知情同意书。

排除标准：其他恶性肿瘤；肝、肾或其他重要器官功能障碍；精神疾病或血液系统疾病。

病例选择与分组：选取医院2017 年3 月至2019 年12月收治的局部晚期（Ⅱb-Ⅲb期）宫颈癌患者126例。根据放射治疗技术的不同分为IMRT 组和VMAT 组，各63例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=63）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=63）

1.2 方法

IMRT 组采用调强放疗联合紫杉醇脂质体和顺铂治疗。放疗前用CT 机模拟定位，患者取仰卧位，头枕在手上，采用放射治疗计划系统，从第一腰椎上缘至坐骨下粗隆，以5 mm 的层厚划定临床靶体积（CTV），包括原发肿瘤病灶和颈旁组织。根据血管方向确定盆腔淋巴引流区。CTV向外扩张0.5 cm，获得计划靶体积（PTV），用100%等剂量曲线包裹PTV，以XHA1400 型6 mV-X 直线加速器（山东新华医疗设备有限公司）进行25～28次（5 场）等中心照射（外照射剂量45～50 Gy，1.8～2 Gy/次）［7］。同时以注射用紫杉醇脂质体（南京绿野制药有限公司，国药准字H20030357，规格为每瓶30 mg）溶于5%葡萄糖注射液中，55 mg/m2，静脉滴注3 h，顺铂氯化钠注射液（贵州汉方制药有限公司，国药准字H20020272，规格为每支100 mL∶顺铂100 mg与氯化钠900 mg）30 min 内静脉滴注30 mg/ m2，每周1 次，连续5 次。在注射用紫杉醇脂质体静脉滴注前30 min，肌肉注射盐酸苯海拉明注射液（山西振东安特生物制药有限公司，国药准字H14022674，规格为每支1 mL∶20 mg）40 mg，静脉注射地塞米松磷酸钠注射液（昆药集团股份有限公司，国药准字H53020670，规格为每支1 mL∶5 mg）5 mg，静脉注射注射用西咪替丁（山西普德药业有限公司，国药准字H20041117，规格为每支0.2 g）100 mg。

VMAT 组化疗方案与IMRT 组相同。CT 模拟定位、CTV 治疗计划系统、照射范围与IMRT 组相同。PTV 单次照射剂量为1.8 Gy，共照射28次。三维腔内照射5次，间隔2 周。受累器官的体积剂量限值为，膀胱（d2）≤5.5 Gy/ cm3，直肠（d2）≤5 Gy/ cm3。体外和腔内照射剂量按等效均匀剂量标准叠加。VMAT 用于辅助治疗，顺时针旋转起始角182°，终止角178°。剂量限值为小肠0.5 Gy/ cm3，直肠0.6 Gy/ cm3，膀胱60 Gy，股骨头50 Gy。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：分别取患者治疗前后的外周血，以流式细胞仪检测CD3+，CD4+，CD8+T 淋巴细胞水平，计算CD4+/ CD8+；以电化学发光法测定血清癌胚抗原（CEA）和糖类抗原125（CA125）水平；测定血清肿瘤坏死因子（TNF）- α、白细胞介素8（IL - 8）、血管内皮生长因子（VEGF）水平；采用双抗体夹心酶联免疫法检测鳞状细胞癌抗原（SCCA）水平。

疗效判定［8］：完全缓解（CR），病变完全消失＞4周；部分缓解（PR），病变组织缩小≥50%，持续4周以上，未见新病灶；稳定（SD）：病灶缩小＜50%或扩大≤25%，未见新病灶；进展（PD），病灶扩大超过基础水平的25%或出现新病灶。客观缓解（OR）=CR+PR。

安全性：根据放射治疗肿瘤组急性放射损伤分类标准［9］，评估药物的毒性和不良反应发生情况，包括放射性直肠炎、放射性膀胱炎、骨髓抑制、胃肠道反应和肝肾功能损害等。

预后：治疗后1 年内每1～2 个月复查1 次，第2 年每3个月复查1次，第3年及以后每3～6个月复查1次。随访至2020年10月，记录患者的生存状况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较（±s，n=63）Tab.2 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups（±s，n=63）

表2 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较（±s，n=63）Tab.2 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups（±s，n=63）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表3、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.2-3 and Tab.5）.

组别IMRT组VMAT组P值CD3+（%）治疗前56.09±8.18 55.38±9.10 0.646治疗后71.61±13.63*72.72±11.14*0.618 CD4+（%）治疗前35.13±4.09 34.75±4.03 0.600治疗后47.51±6.47*48.88±6.08*0.223 CD8+（%）治疗前32.12±4.51 31.87±4.69 0.761治疗后25.61±3.58*24.88±3.90*0.276 CD4+ /CD8+治疗前1.06±0.13 1.03±0.15 0.233治疗后2.04±0.29*2.08±0.24*0.401

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=63］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=63］

3 讨论

80%～85%的宫颈癌患者接受放射治疗以降低转移和复发风险［10］。中晚期宫颈癌患者癌细胞缺氧范围明显扩大，对放疗的敏感性下降，故需进行同步放化疗以稳固疗效。紫杉醇脂质体属细胞毒性抗肿瘤药物，能促进微管二聚体的组装，抑制其分解，阻碍细胞分裂，从而抑制肿瘤细胞的生长［11］。紫杉醇脂质体的水溶性增加了药物在网状内皮系统中的分布比例，延长了有效血药浓度的保持时间，增强了抗癌效果。本研究中，IMRT 组和VMAT 组的短期有效率（客观缓解率）相当。长期随访结果显示，两组一定时期内均无进展，与已有文献［12-13］报道结论相似。

VMAT属新型放射治疗技术，它采用单弧或多弧来优化机架的旋转角度，调整光栅形状，提高输出剂量率，从而调节靶区的强度［14］。在VMAT 过程中，连续发射一束射线，动态调整设备移动速度、照射剂量率、照射野形状和角度，使适形剂量分布优于传统IMRT 方法。根据剂量学研究，VMAT在PTV中的辐射均匀性、一致性、周围组织剂量等方面与IMRT 相似，但VMAT 的应用时间较短，提高了重要器官的辐射安全性［15］。VMAT 对小肠V20（即20 Gy 等剂量曲线包绕的靶区面积，以下类推）、直肠V30 和V45 及股骨头V20 和V30 的照射剂量已被证实低于IMRT 的剂量［16］。且VMAT 和IMRT 对所有PTV 的剂量要求和CTV 的剂量分布相对相似，但VMAT 在危险重要器官的剂量分布上更具优势。VMAT组的骨髓抑制发生率明显低于IMRT组，两组其他不良反应发生率相当。

VEGF 在肿瘤血管生成、生长和转移中起重要作用［9］，SCCA 属宫颈癌常用血清肿瘤标志物，检测其在血清中的水平对肿瘤诊断和预后的评估有重要价值［17］，CEA 属肿瘤细胞表面抗原，常用于消化系统肿瘤的临床检测，近年来也被用作宫颈癌、乳腺癌等妇科肿瘤的辅助诊断指标，约75%的宫颈癌患者的CA125 水平升高［18］。本研究中，两组患者治疗后的血清VEGF，SCCA，IL - 8，TNF - α，CEA，CA125 水平均明显降低，且VMAT 组明显低于IMRT 组［19］。在肺癌小鼠模型中，紫杉醇通过抑制肿瘤血管生成和阻断缺氧诱导的血管生成来降低血清VEGF 水平。此外，紫杉醇可抑制微管蛋白聚合，阻断有丝分裂，抑制肿瘤细胞分化，从而降低血清SCCA水平［20］。

表3 两组患者血清炎性因子及肿瘤标志物水平比较（±s，n=63）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors levels and tumor markers levels between the two groups（±s，n=63）

表3 两组患者血清炎性因子及肿瘤标志物水平比较（±s，n=63）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors levels and tumor markers levels between the two groups（±s，n=63）

组别IMRT组VMAT组P值VEGF（pg/mL）治疗前202.23±70.84 206.48±73.78 0.742治疗后86.14±19.09 78.62±16.14 0.019 SCCA（mg/L）治疗前7.51±1.19 7.69±1.43 0.444治疗后4.42±0.63 3.83±0.72 0.001 IL-8（pg/mL）治疗前0.24±0.18 0.21±0.17 0.338治疗后0.14±0.09 0.10±0.07 0.006 TNF-α（pg/mL）治疗前2.82±0.78 2.69±0.70 0.327治疗后1.18±0.32 1.04±0.26 0.008 CEA（μg/L）治疗前21.89±4.13 22.37±4.26 0.522治疗后9.61±1.14 9.04±1.45 0.016 CA125（U/mL）治疗前45.27±5.63 44.72±5.60 0.584治疗后24.47±4.51 22.68±4.38 0.026

表4 两组患者临床疗效比较［例（%），n=63］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=63］

表5 两组患者肿瘤直径比较（±s，cm，n=63）Tab.5 Comparison of tumor diameter between the two groups（±s，cm，n=63）

表5 两组患者肿瘤直径比较（±s，cm，n=63）Tab.5 Comparison of tumor diameter between the two groups（±s，cm，n=63）

组别IMRT组VMAT组P值Ⅱb期治疗前4.79±0.13 4.83±0.21 0.765治疗后3.18±0.22*3.23±0.24*0.213Ⅲb期治疗前4.96±0.21 5.04±0.30 0.683治疗后3.37±0.16*3.28±0.20*0.247

本研究尚存在不足，属回顾性研究，很可能存在数据偏差；且样本量小，随访时间短。后期需在前瞻性多中心随机对照试验中加以验证。

综上所述，IMRT 和VMAT 联合紫杉醇脂质体和顺铂治疗Ⅱb - Ⅲb 期宫颈癌的短期临床疗效相当，但VMAT 在降低血清炎性因子和肿瘤标志物水平方面更具优势。