精准营养与饮食干预在炎症性肠病管理过程中作用研究进展

秦妮娜， 于庆涛， 孟 妍， 梁争艳， 胡珍珍， 马志花， 陈立勇，6

(1山东大学齐鲁医学院公共卫生学院营养与毒理学系， 济南 250012；2济南市槐荫人民医院， 济南 250021；3山东第一医科大学附属省立医院临床营养科， 济南 250021；4山东省第二人民医院临床营养科， 济南 250117；5山东第一医科大学公共卫生学院， 济南 250117；6山东大学齐鲁医院临床营养科， 济南 250063)

饮食作为重要的环境因素, 能够调节肠道粘膜屏障功能、 肠道免疫和炎症反应, 在炎症性肠病(IBD) 的发生、 发展甚至治疗过程中发挥重要作用[1-7]。 本文综述了流行病学关于营养和饮食与IBD 发病、 缓解和治疗之间的研究证据, 旨在为IBD 患者膳食指南的制定提供科学依据。

1 宏量营养素与IBD

1.1 蛋白质

关于膳食中蛋白质与IBD 之间的关系, 流行病学研究结果尚无确切结论。 大量的流行病学研究显示, 高蛋白饮食, 尤其是高红肉和加工肉类, 会大大增加IBD 的发生和复发风险[8-10]。 然而, Albenberg 等[11]开展的一项随机对照试验, 将每周摄入红肉及加工肉次数超过2次缓解期克罗恩病(CD) 患者定义为高肉饮食组(n ＝118), 每月摄入红肉及加工肉不超过1 次的缓解期CD患者定义为低肉饮食组(n ＝96), 以CD 的临床复发为结局。 经过为期49 周的分配饮食指导, 高肉饮食组的CD 复发率为62%, 低肉饮食组的CD 复发率为42%, 2组在CD 复发频率(P ＝0.61)、 复发严重程度(P ＝0.5) 没有差异, 即缓解期CD 患者的红肉和加工肉摄入量对疾病复发的频率和严重性没有影响。 关于蛋白质与IBD 发生、 复发的关联, 研究结果不一致可能与膳食蛋白质的来源、 研究设计的类型、 样本量以及研究的地点有关。 奶类、 鸡蛋和豆制品也是饮食中蛋白质的重要来源。 Meta 分析显示, 鱼的摄入量与CD 发生风险呈负相关[12], 欧洲的队列研究发现增加牛奶及奶制品摄入量可降低IBD 的发生风险[13]。 有研究认为, 蛋白质可以被结肠微生物发酵, 产生含硫化合物, 对结肠细胞有毒性作用[14-15]。 同时, 高蛋白饮食也可能引起肠道菌群组成的改变, 从而影响IBD 的病程[16]。 然而蛋白质的消化吸收主要集中在小肠, 到达结肠的蛋白质形式及量不能确定, 这种观点不足以支持严格限制蛋白质摄入的患者, 活动期的IBD 患者常出现饮食不耐受, 应减少肉类、 奶类等摄入, 缓解期患者不应严格限制蛋白质的摄入[17]。

1.2 脂肪

饮食习惯的逐渐西化, 居民膳食中饱和脂肪酸和ω-6 多不饱和脂肪酸(PUFA) 含量过多, 而ω-3PUFA 不足[18]。 ω-6 脂肪酸主要包括亚油酸、 γ-亚麻酸和花生四烯酸, ω-3 脂肪酸主要包括α-亚麻酸、 二十碳五烯酸(EPA)、 二十二碳六烯酸(DHA)[19]。 膳食中花生四烯酸与溃疡性结肠炎(UC) 发展呈正相关, 而油酸与UC发展呈负相关[20]。 饮食中大量摄入ω-6 脂肪酸, 尤其是花生四烯酸及其前体, 可增加细胞膜中花生四烯酸的含量, 从而促进炎症过程并加剧炎症性疾病[18,21]。 ω-3 脂肪酸可直接或间接减少炎症性类花生酸、 细胞因子和活性氧的产生以及粘附分子的表达[21-22]。 最近发表的Meta分析发现, 增加ω-3 脂肪酸可降低IBD 复发的风险(RR 0.85, 95% CI 0.72 ～1.01) 和IBD 恶化风险(RR 0.85, 95%CI 0.71 ～1.03), 但ω-6 和总PUFA 不影响IBD 发生[23]。 膳食摄入ω-6/ω-3PUFA 的比例严重失衡是促进IBD 发生发展的重要因素, ω-3 脂肪酸的抗炎作用, 某些程度上源于其与花生四烯酸竞争性结合相应受体的能力[21]。 欧洲临床营养与代谢学会(ESPEN) 指南推荐IBD 患者摄入的ω-6 与ω-3PUFA 的比例为5: 1[24]。

高脂饮食, 尤其是富含胆固醇和饱和脂肪酸的饮食, 会大大增加IBD 的发病和复发风险。 一项多中心的前瞻性观察实验, 分析了饮食因素在使用氨基水杨酸盐治疗期间的UC 患者中作用, 以确定饮食因素对UC 复发的影响[25]。 经过12 个月食物频率问卷随访后, 发现膳食中肉豆蔻酸会增加UC 复发风险(OR ＝3.01, 95%CI 1.17～7.74), 且摄入量与复发风险呈剂量反应关系；之前研究可能增加UC 发作风险的食物, 如加工肉类,酒精和高含硫的食物, 与UC 的复发风险增加无关。 对于IBD 患者的饮食, 应关注膳食中脂肪酸的类型, CD和UC 患者应减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入, 减少富含肉豆蔻酸烹调油(如棕榈油、 椰子油等) 的使用, 增加深海鱼来源的ω-3 脂肪酸的摄入, 但不推荐IBD 患者使用ω-3 脂肪酸的膳食补充剂[17]。

1.3 碳水化合物

膳食碳水化合物对IBD 的影响与其类型和来源有关。 流行病学证据不支持膳食总碳水化合物与IBD 发展之间有关联[26]。 一项纳入了352 名CD 患者的随机、 对照、 多中心研究比较了富含精制碳水化合物与天然碳水化合物饮食对疾病活动程度的影响, 结果未发现2 种饮食CD 患者的疾病活动性和严重程度有显著差异[27]。 另一项随机、 对照、 多中心研究发现坚持低碳水化合物饮食( <84 g/d), 1年后不能预防IBD 的复发, 但患者在坚持低碳水化合物饮食期间的腹痛、 腹泻等症状有所改善[28]。 许多临床医生和营养学家针对不同来源和类型的碳水化合物, 为IBD 患者设计了几种饮食计划, 如特殊碳水化合物饮食, 低FODMAP 饮食等。

膳食纤维是一种可发酵的碳水化合物, 在调节肠道菌群和肠道粘膜免疫反应等方面有着显著的效果[29-31]。大量证据表明, IBD 患者的膳食纤维摄入量比健康人群低, 且大多数IBD 患者在患病期间主动减少纤维的摄入, 以避免进食后的腹泻、 腹痛样症状[32-33]。 膳食纤维在IBD 患者的缓解和复发中起重要作用。 Davis 等[34]招募了92 名IBD 患者, 调查其总纤维和益生元纤维的摄入量, 发现仅38%的IBD 患者摄入了足够的总纤维, 男性的摄入量明显低于女性, 尤其是益生元纤维抗性淀粉的摄入量明显低于其国家相应的推荐量。 一项包括170 776 名女性IBD 患者的前瞻性研究, 评估了长期饮食习惯与IBD 事件风险之间的相关性[35]。 经过26年的随访后, 研究人员发现, 长期摄入膳食纤维, 尤其是水果,与降低患CD 的风险有关, 但与UC 无关。 Meta 分析也表明, 水果和蔬菜的摄入量与IBD 发生风险呈负相关,膳食纤维的摄入量与CD 的发病率呈负相关, 但与UC无关[36]。 IBD 患者不应该严格限制蔬菜水果的摄入量,若在疾病活动期或有肠道狭窄和梗阻的风险, 应减少不溶性膳食纤维的摄入量[37]。

2 微量营养素与IBD

在IBD 患者中, 维生素和矿物质的营养状态与疾病严重程度和营养不良的发生密切相关。 最近的证据表明, 铁、 硒、 锌、 维生素B1、 维生素B6、 叶酸、 维生素B12、 维生素D、 维生素K 缺乏在IBD 患者中很常见[38-41]。 IBD 患者, 尤其是进行肠切除术的年轻CD 患者, 应更加注意微量营养素缺乏症[42]。 ESPEN 建议IBD患者应定期检查微量营养素缺乏的状态并及时纠正[24]。MacMaster 等[43]分析了93 名临床缓解期IBD 患者血液16 种微量营养素的水平, 维生素D、 锌、 维生素C 和维生素B12的缺乏率分别为27%、 17%、 13%、 11%, 叶酸、 铁、 铜、 镁和硒的缺乏率分别为8%、 9%、 4%、4%、 3%, 且锌的缺乏程度与疾病复发频率呈正比。 锌与氧化应激和粘膜免疫反应有着密切的关系, 研究发现, IBD 患者中缺锌的患病率在15% ～45%之间[44]。 维生素D 在IBD 病程中发挥着保护肠道屏障、 调节免疫反应与肠道菌群的作用, 荆扬等[45]给IBD 患者外源性补充维生素D 可降低血清炎症因子水平, 修复受损的肠粘膜屏障。 Amrousr 等[46]发现, IBD 患者连续补充6 个月维生素D 可显著改善疾病活动性(P ＝0.02)、 生活质量(P ＝0.01), 降低红细胞沉降率 (ESR) (P ＝0.001)、 C-反应蛋白(CRP) (P ＝0.001)、 肿瘤坏死因子-α (TNF-α) (P ＝0.001)、 白细胞介素-12 (IL-12)(P ＝0.001)、 IL-17 (P ＝0.001) 和IL-23 (P ＝0.001)。病例系列报道显示, 大多数IBD 患者在临床期间避免水果和蔬菜, 80% 患者出现关节痛、 指甲薄脆、 牙龈出血、 易瘀伤等症状[47], 提示IBD 患者维生素C 缺乏状态显著。 缺铁性贫血也是IBD 患者的常见症状。 罗马尼亚的多中心、 前瞻性研究发现, 大约1/3 的IBD 患者伴随着贫血[48]。 人体绝大部分的维生素和矿物质都是从食物中获取的, IBD 患者常出现的恐惧进食的情绪或饮食会排除某些食物, 微量营养素缺乏的状态更为常见[33,49]。 针对特定微量营养素与IBD 病程进展的关系也还需要更多的临床试验来阐明。 总之, 在IBD 的临床管理过程中, 临床医生和患者都应关注微量营养素的营养状态, 必要时使用相应的营养补充剂纠正其缺乏。

3 植物化学物与IBD

研究表明, 植物化学物质具有多种生物活性, 如免疫调节、 抑制肿瘤、 降低胆固醇水平、 抑制炎症等, 在心血管疾病、 癌症、 糖尿病和胃肠道疾病中发挥重要作用[50-53]。 Meta 分析表明, 多酚是IBD 的有效的辅助治疗措施, 可提高IBD 患者的临床缓解率、 内镜缓解率和临床反应率[54]。 白藜芦醇是一种天然多酚, 已被证明可预防和改善肠道炎症[55]。 Samami-Kor 等[56]发现, 轻中度活动性UC 患者补充500 mg 白藜芦醇或安慰剂6 周后, 白藜芦醇组患者血清中TNF-α、 hs-CRP、 NF-κB 的水平显著低于安慰剂对照组。 另一项随机双盲临床试验发现, 每天补充1 500 mg 姜黄素8 周可以诱导临床缓解、 改善临床反应、 改善生活质量并降低UC 患者的hs-CRP、 ESR 水平[57]。 大量的动物实验和体外实验发现植物化学物可以改善肠粘膜屏障, 缓解炎症反应[58]。 然而, 目前关于植物化合物在临床IBD 中应用研究, 多为多酚类物质作为辅助治疗对疾病缓解的改善效果。 植物化学物作为一种植物天然成分, 未来专注于植物化学物作为干预方式的临床试验研究在探寻IBD 干预新策略上有着重要意义。

4 炎症性肠病与特殊设计的饮食

4.1 完全肠内营养

完全肠内营养(EEN) 是指通过口服或管饲的方式提供给机体所需的全部能量和营养物质的营养支持疗法, 是儿童IBD 患者重要的营养策略[59]。 欧洲克罗恩结肠炎胃肠病学组织、 欧洲儿科胃肠病学和肝病学和营养学会等均推荐EEN 作为轻至中度小儿克罗恩病的一线治疗方案, 诱导粘膜愈合和延长缓解期[60]。 越来越多的研究证实, EEN 在诱导IBD 缓解、 纠正营养不良、促进肠粘膜愈合和调节肠道微生物等有着明显积极的效果[61-63]。 Pigneur 等[64]比较了EEN 与皮质类固醇对新发活动性CD 患者的粘膜愈合和临床缓解的效果, 在0 周和8 周时评估2 组患者的临床Harvey-Bradshaw 指数(HBI)、 克罗恩病内窥镜严重程度指数(CDEIS) 和粪便微生物组成。 结果发现EEN 组粘膜愈合率(89%)明显高于皮质类固醇组(17%), 与类固醇诱导的缓解相比, EEN 诱导的缓解倾向于调节肠道菌群结构(P ＝0.049)。 一项Meta 分析探讨了肠内营养如何影响成年IBD 患者[65], 除了减少疾病活动或诱导缓解外, EEN 对其他消化系统疾病也有好处。 ENN 目前被推荐为小儿克罗恩病诱导缓解的一线治疗, 与皮质类固醇治疗相比有着更好的粘膜愈合效果和安全性, 其发挥有益效果的机制尚未明确, 但越来越多的证据表明可能与调节微生物群, 排除某些食物成分, 直接抗炎作用和营养不良状况改善有关[66]。 EEN 在IBD 患者中发挥有益效果, 在很大程度上与配方类型和使用的周期有关系[67]。 与要素配方相比, 聚合物配方在改善炎症反应上效果更优[68]。总体而言, EEN 在短期(6 ～8 周) 内有利于IBD 的临床缓解和粘膜的愈合, 但远期效果可能会减弱[69]。

4.2 特殊碳水化合物饮食

特殊碳水化合物饮食(SCD) 最早由Sydney Hass医生1924年设计, 旨在治疗乳糜泻[70]。 SCD 限制谷薯类、 山药、 玉米、 乳制品、 豆类和加工食品, 仅仅允许使用单糖、 无乳糖的酸奶, 新鲜水果和新鲜的家禽、 鱼类。 这种饮食设计的理论是基于排除某些复杂碳水化合物, 会减少肠道对二糖和多糖的吸收不良而刺激肠道细菌的过度繁殖, 从而加重炎症和粘膜损伤[71]。 有研究表明, SCD 有利于IBD 患者的临床缓解和炎症标志物的正常化。 Cohen 等[72]进行了一项前瞻性、 短期和长期试验研究, 儿童CD 患者在正常药物治疗的同时接受SCD干预。 经过在12 周和52 周的饮食干预后, 与对照组相比, 接受SCD 患者的粘膜损伤明显改善, 且儿童克罗恩病活动指数(PCDAI) 和HBI 评分显着下降。 Suskind等[73]比较SCD、 改良SCD 和正常饮食对轻中度活动性CD 患者的影响, 所有饮食方案都在12 周时改善了炎症水平, 但饮食成分排除越多, 炎症消退效果越好。 临床系列病例报告认为SCD 可能是治疗IBD 患者的有效工具, 尤其是结肠和回结肠CD 患者[74]。 虽然一些临床研究显示了SCD 的积极作用, 但样本量通常很小, 并且使用SCD 作为IBD 治疗饮食的证据有限, 未来还需更多更大规模的临床研究来评价SCD 的安全性和有效性。

4.3 低FODMAP 饮食

FODMAP 是可发酵寡糖、 二糖和单糖以及多元醇的缩写, 这些成分在肠道中容易被微生物发酵, 可引起肠胃胀气和腹痛等胃肠道症状[75]。 低FODMAP 饮食限制乳糖、 麸质、 谷物、 蔬菜和水果, 最初是为肠易激综合征(IBS) 患者而设计的。 由于IBD 患者也有类似IBS的症状, 因此许多临床医生将低FODMAP 饮食应用于IBD 管理, 实施的周期为4～8 周, 后逐渐过渡到平衡饮食[75]。 低FODMAP 饮食需在专业人士的指导下进行,同时应注意补充其他营养素, 因为饮食通常限制所有水果和蔬菜、 豆类和牛奶[76]。 几项研究已经发现, 低FODMAP 饮食对IBD 症状改善有着积极的效果。 Cox等[77]将52 名处于静止状态的IBD 患者随机分为低FODMAP 饮食组和对照组, 给予受试者相应的饮食建议4 周后, 低FODMAP 饮食组的肠道症状缓解率(14/27,52%) 高于对照组(4/25, 16%； P ＝0.007), 低FODMAP 饮食降低肠道微生物的丰度, 但对炎症标志物没有影响。 Meta 分析也表明, 低FODMAP 饮食在减少静止期IBD 患者的腹泻、 腹胀、 腹痛和其他症状方面具有积极作用[78]。 然而, 有研究发现, 没有足够的证据表明低FODMAP 饮食可以缓解IBD 的胃肠道症状[79]。 目前关于低FODMAP 饮食对IBD 患者肠道炎症和微生物的影响的证据有限, 缺乏长期、 大规模的随机对照试验研究来支持其作为IBD 治疗饮食的有效性。

4.4 克罗恩排除饮食

克罗恩排除饮食(CDED) 通常用作活动性CD 的干预饮食, 是基于排除某些成分的标准化饮食[80]。 该饮食富含优质蛋白质和复合碳水化合物, 脂肪含量较低。 在食物选择方面, 食物被归为3 类: 强制、 允许和不允许。 CDED 通常由3 个阶段组成, 每个阶段持续6周。 第一阶段的食物限制是最严格的, 它限制摄入所有可能诱发炎症的食物及食物成分, 还限制水果和蔬菜的量来减少膳食纤维的摄入； 第二阶段的饮食灵活性更好, 限制部分蛋白质, 如红肉、 鱼类、 豆类及其制品,允许摄入更多的膳食纤维, 水果蔬菜都被允许； 第三阶段则由排除部分食物的饮食逐渐过渡到平衡饮食[80]。在前2 个阶段, 由于某些食物的限制, 可搭配部分肠内营养制剂, 避免发生营养不良。 一项为期12 周的前瞻性试验比较了CDED 与EEN 对轻中度CD 儿童的治疗效果[81], 受试者遵循CDED 加部分肠内营养(PEN) 或EEN 两种饮食均能有效诱导疾病的缓解, 但CDED ＋PEN饮食的缓解率较高。 近期针对5例临床病例的分析表明,CDED 联合PEN 作为轻中度CD年轻患者临床治疗的一线选择, 对疾病进展、 实验室指标和粘膜炎症均有积极作用[82]。 然而, CDED 的实施还是相对困难的, 并不是在所有情况下都是CD 患者的最佳选择。 在考虑将CDED 作为CD 的治疗方法之前, 应考虑饮食的依从性和家庭对饮食疗法的了解、 重视程度。 良好的依从性, 专业的饮食计划是CDED 有效缓解CD 疾病进展的重要因素。

4.5 抗炎饮食

抗炎饮食是基于膳食成分对肠道微生物结构的影响而提出的, 旨在缓解肠道炎症, 增加肠道微生物的多样性, 同时改善IBD 患者的营养不良状况[83]。 这种饮食限制乳糖、 精制或加工复合碳水化合物的摄入, 增加益生元、 益生菌成分摄入, 鼓励增加ω-3 脂肪酸的摄入量, 减少饱和脂肪酸和总脂肪的摄入量, 并定期监测个体的营养不耐受情况及营养素缺乏情况[84]。 Olendzki等[85]回顾了抗炎饮食干预对IBD 患者的影响, 所有受试者的临床症状均得到缓解, 但目前抗炎饮食对IBD 临床结局影响的研究较少, 缺乏深入的研究来了解其优势和局限性, 未来仍需要更多的前瞻性对照试验来确定抗炎饮食在IBD 治疗中的潜在作用及其可能的机制。

5 结论

饮食和营养是IBD 患者综合管理的重要组成部分。大多数IBD 患者关注他们应该吃什么食物, 且坚信饮食调整是控制疾病的方法的一部分[86]。 目前对IBD 患者饮食或营养有益作用的研究主要集中在临床症状的缓解上, 而IBD 的管理终点还应考虑减少炎症和促进肠粘膜的愈合, 未来研究可关注饮食和营养治疗在改善IBD 内镜评价结果和长期维持缓解方面的作用。 特殊设计的饮食计划仅针对特定年龄、 病情的IBD 患者, 并非对所有IBD 患者有积极的效果。 因此, 根据患者的一般情况、病程、 疾病严重程度以及个人对饮食行为改变信念, 制定IBD 患者个性化的饮食计划和指导是非常有必要的。此外, 基于个体肠道微生态的精准营养将是IBD 患者饮食干预的一个方向, 这还需要更大的努力。