阿比特龙联合多西他赛和醋酸泼尼松治疗去势抵抗性前列腺癌的临床研究

谢小娥 张启红 伍时佐

前列腺癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，该病的发生与性激素、遗传等因素密切相关，且多发生于中老年男性群体，可随着病情的进展演变为去势抵抗性前列腺癌，严重增加了治疗难度[1]。目前，多西他赛联合醋酸泼尼松是治疗去势抵抗性前列腺癌患者的首选化疗方案，虽然治疗后患者病情会相应地得到改善，但机体难以完全代谢消除药物，易引发不良反应[2]。阿比特龙是一种选择性、亲和力均较强的不可逆靶向细胞色素酶P450（CYP）17抑制剂，其对孕烯醇酮的转化具有抑制作用，用于联合多西他赛和醋酸泼尼松治疗能够减轻毒副反应，为患者病情的改善提供有利帮助[3-4]。基于此，选取2019年12月-2020年12月阳江市人民医院收治的80例去势抵抗性前列腺癌患者的临床资料做回顾性分析，对阿比特龙联合多西他赛和醋酸泼尼松治疗的效果进行，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年12月-2020年12月阳江市人民医院收治的80例去势抵抗性前列腺癌患者进行回顾性分析，纳入标准：（1）患者符合文献[5]《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南手册》中去势抵抗性前列腺癌诊断标准；（2）患者临床资料完整。排除标准：（1）合并自身免疫性疾病、精神疾病；（2）对此次研究治疗药物过敏；（3）合并其他重要脏器严重疾病；（4）高血压未得到控制；（5）合并严重前列腺并发症；（6）合并急性消化道溃疡、消化道出血。以治疗方案的不同作为分组依据，应用多西他赛和醋酸泼尼松治疗为对照组（40例），应用阿比特龙联合多西他赛和醋酸泼尼松治疗为观察组（40例）。对照组年龄 50～73岁，平均（65.24±3.18）岁；病程2～7个月，平均（5.21±0.70）个月；病灶转移情况：脑转移2例，骨转移19例，盆腔淋巴结转移15例，内脏转移4例。观察组年龄51～74岁，平均（65.72±3.06）岁；病程2～8个月，平均（5.43±0.41）个月；病灶转移情况：脑转移3例，骨转移21例，盆腔淋巴结转移14例，内脏转移2例。两组上述一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

对照组应用多西他赛和醋酸泼尼松治疗，方法：静脉滴注多西他赛注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20080366，规格：60 mg∶1.5 ml/瓶），75 mg/m2，1 个周期给药 1 次；口服醋酸泼尼松（福州海王福药制药有限公司，国药准字H35020318，规格：5 mg×100 片），5 mg/次，2 次 /d，服用21 d为1个周期；治疗过程中监测患者血清PSA水平，观察临床症状变化情况，待临床症状显著缓解且PSA水平下降≥50%时，患者可进入化疗休息期；若患者发生相关临床症状且PSA水平升高超过25%，再次接受多西他赛和醋酸泼尼松治疗。

观察组在对照组基础上联合应用阿比特龙（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20193207，规格：0.25 g×120片）治疗，多西他赛和醋酸泼尼松治疗方法同对照组，阿比特龙口服1 000 mg/次，1次/d，21 d为1个周期。

两组均治疗3个周期。

1.3 观察指标及评价标准

对比两组疗效，对比两组治疗前后血清前列腺特异性抗原（PSA）水平与卡氏功能状态评分（Karnofsky performance status score，KPS） 变 化 情况。临床疗效以血清PSA水平为评估指标，患者治疗后血清PSA水平降低为正常表示完全缓解（CR），降低≥50%表示部分缓解（PR），降低不足50%或升高≤25%表示稳定（SD），升高超过25%表示进展（PD）。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。血清PSA水平检测方法：分别于治疗前、治疗3个周期后空腹状态下取患者静脉血3 ml，经离心处理后保存血清样本进行检测，仪器为BK-1200型全自动生化分析仪（济南童鑫生物科技有限公司）。KPS评分总分为100分，无症状，且体征正常为100分，死亡为0分，患者得分越高表明其身体健康状况越好。

1.4 统计学处理

本研究采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用（±s）表示，行t检验，计数资料采用（%）表示，行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组总有效率为80.00%，对照组总有效率为57.50%，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组疗效对比[例（%）]

2.2 两组血清PSA水平比较

治疗前，两组血清PSA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清PSA水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后血清PSA水平对比[ng/ml，（±s）]

表2 两组治疗前后血清PSA水平对比[ng/ml，（±s）]

组别 治疗前 治疗后 t值 P值对照组（n=40） 60.57±8.32 26.72±2.42 19.533 0.005观察组（n=40） 60.73±5.10 12.49±1.38 45.652 0.001 t值 0.082 25.540 P值 0.524 0.003

2.3 两组KPS评分比较

治疗前，两组KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组KPS评分均高于治疗前，且观察组高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后KPS评分对比[分，（±s）]

表3 两组治疗前后KPS评分对比[分，（±s）]

组别 治疗前 治疗后 t值 P值对照组（n=40） 70.44±9.24 79.57±5.06 4.333 0.027观察组（n=40） 70.36±8.12 86.79±5.35 8.448 0.023 t值 0.033 4.902 P值 0.635 0.025

3 讨论

前列腺癌作为一种男性常见的恶性肿瘤之一，其早期症状并不明显，因此大部分患者在初次诊断时，癌症已经发展到中期或晚期，且多数已发展到转移性前列腺癌阶段。转移性前列腺癌患者常用内分泌治疗，虽然大部分患者治疗初期时可以取得显著疗效，但长期治疗后会产生耐药性，体内PSA水平升高，导致病情进展为去势抵抗性前列腺癌[6]。去势治疗是一种对于进展期前列腺癌进行治疗的标准方法，该方式往往能够有效减轻肿瘤带来的负担，提高患者的生活质量，然而去势治疗的预后通常较差，通过该方法治疗的患者大多会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌通常被称为激素耐药型前列腺癌，对于该疾病患者来说基本没有手术治疗的机会，只能采取合理的药物方案对其进行治疗。

多西他赛和醋酸泼尼松治疗去势抵抗性前列腺癌，前者可抑制肿瘤细胞的生长，诱导其凋亡，而后者具有抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）的作用，两者联合治疗能够破坏雄激素受体，达到治疗的目标。阿比特龙属于CYP17抑制剂，对机体其他部位与睾丸雄激素合成均可发挥抑制效果，并且可降低皮质醇水平，减缓去势抵抗性前列腺癌患者病情进展速度[7-8]。结合此次研究结果：治疗后，观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），这一结果与楼正达等[9]研究结果类似：观察组总有效率为73.81%，显著高于对照组的50.00%。以上结果说明阿比特龙联合多西他赛和醋酸泼尼松治疗能够提高患者的临床效果。雄激素对前列腺癌细胞内的受体进行持续不断的刺激是导致前列腺癌进一步发展的主要原因之一，多西他赛联合醋酸泼尼松治疗可以对肿瘤细胞生长与雄激素受体发挥刺激作用，通过诱导肿瘤细胞凋亡而达到治疗前列腺癌的目标，但进行该治疗以后，癌细胞内仍有可能有一定量的雄激素合成，使前列腺癌有所发展。因此在此基础上加用阿比特龙有助于降低患者体内雄激素水平，破坏前列腺癌的微环境，使临床疗效得到显著提升[10]。此外，CYP17-a1酶是一种能够调节患者体内雄激素合成的限速酶，这种限速酶存在于患者体内的前列腺癌细胞中，从理论上来说，对CYP17-a1酶进行有效抑制对前列腺癌的治疗有一定效果，阿比特龙对CYP17-a1酶活性具备的选择性抑制作用可阻断肾上腺来源，避免睾酮转化为双氢睾酮，减少睾丸来源的雄激素生成，实现抑制肿瘤生长的目的[11-12]。此次研究中：两组治疗后血清PSA水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），该结果与吴波等[13]研究结果相似，其研究中，研究组治疗后血清PSA水平为（12.45±1.62）ng/ml，说明阿比特龙联合多西他赛和醋酸泼尼松治疗对去势抵抗性前列腺癌患者PSA水平的改善具有积极作用。PSA是临床上检测前列腺癌的重要指标，其属于丝氨酸蛋白酶，主要由前列腺上皮细胞合成与分泌[14]。本研究组中，观察组治疗后血清PSA水平改善效果优于对照组，可能是阿比特龙对受体的选择性相对强于多西他赛、泼尼松等药物，同时对突变因素激活的部分雄激素受体具有抑制作用，可在联合多西他赛和醋酸泼尼松治疗时进一步降低患者PSA水平，减缓肿瘤的发展速度，减轻疾病与症状对患者机体造成的影响。

此次研究中，治疗后，两组KPS评分均高于治疗前，且观察组高于对照组（P＜0.05），说明去势抵抗性前列腺癌患者应用阿比特龙联合多西他赛和醋酸泼尼松治疗能够促进机体健康状况的改善。据相关研究报道，前列腺癌患者病情持续进展的原因可能是雄激素持续对前列腺癌细胞中雄激素受体进行刺激，即使患者接受去势治疗，体内癌细胞仍然会合成少量雄激素，导致病情进一步发展[15-16]。与此同时，CYP17-a1对体内雄激素的生物合成具有限制作用，同时存在于人体前列腺癌细胞中，故治疗时可通过限制CYP17-a1改善患者雄激素水平，达到控制去势抵抗性前列腺癌发展的目标。阿比特龙作为CYP17抑制剂，在联合多西他赛和醋酸泼尼松治疗的过程中可以调节CYP17-a1的表达水平，对性腺外途径进行刺激，使其产生的雄性激素减少而延缓肿瘤进展，进一步改善患者的健康状况。此外，患者单一接受多西他赛和醋酸泼尼松治疗难以促进药物的代谢与消除，加用阿比特龙有助于减轻化疗引起的毒副反应，有限提升安全性，加之阿比特龙不仅可以抑制CYP17，而且对3β羟基类固醇脱氢酶的生物活性同时具有抑制作用，有助于促进自体抗肿瘤效果的提高，确保患者病情经过治疗后得到显著改善[17-18]。

综上，应用阿比特龙联合多西他赛和醋酸泼尼松治疗去势抵抗性前列腺癌患者，不仅效果确切，而且有助于改善患者血清PSA水平、提高机体健康状况。