益气健脾消瘀方对慢性肾脏病患者PEW状态的改善作用

郑霖 夏虹 张培培 貟修远 许超 石承乾 马书云 鲁科达*

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是一种常见疾病，我国目前 CKD 的整体发病率达到10.8%［1］，病情若持续进展则最终会进入终末期肾脏病阶段（end stage renal disease，ESRD）。调查发现18%～75%的维持性透析患者处于消耗的营养不良状态，即蛋白质-能量消耗状态（protein-energy wasting，PEW）［2］-蛋白质-能量消耗状态，当机体的蛋白质和能量储备因摄入减少或丢失过多以至于不能满足身体代谢需求，导致出现皮下脂肪减少、骨骼肌萎缩以及体重减轻等临床表现，其中肌肉质量减少是诊断PEW 的金标准［3］。PEW 普遍存在于CKD 患者中并贯穿整个CKD 进程，与CKD 的不良预后密切相关。益气健脾消瘀方用于治疗气虚夹瘀型CKD 营养不良的基本方［4］，前期研究证实其能在一定程度上改善营养不良［5］，但作用机制尚未清楚。血清胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是一种多肽，能够刺激细胞分化、增殖，但这种功能在ESRD 患者体内受到抑制，这对出现肌肉萎缩起着重要作用［6］。本研究通过观察益气健脾消瘀方治疗的CKD 患者体内IGF-1 水平变化及对PEW 的影响，探讨IGF-1 的改变对CKD 患者PEW 的影响，同时为益气健脾消瘀方治疗CKD 提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017 年12 月至2018 年12 月就诊于浙江省中医CKD3-5 期且符合PEW 诊断标准，辨证为气虚夹瘀证的患者60 例，分成对照组（常规治疗组），观察组（益气健脾消瘀方组）。其中男33 例，女27 例；病程2～40 年；进展到CKD3～5 期，其病程6 月～10 年，平均（6.13±2.14）年。（1）纳入标准：符合西医CKD3～5 期的诊断标准［7］；符合中医辨证分型的诊断标准［8］；符合PEW 的诊断标准［2］；患者年龄在18～75 岁之间；无感染、发热、酸中毒等严重并发症；无脏器功能衰竭；知情并自愿接受临床研究者。（2）排除标准：行透析治疗的患者；有严重过敏反应患者；诊断为急性肾衰竭患者；不配合治疗者；近期有手术史者；治疗期间需要服用其他类型中药者；研究者认为不适合纳入此临床研究者。该临床研究通过浙江省中医院伦理委员会审批（2017-KL-036-01）。

1.2 治疗方法 （1）对照组进行优质低蛋白饮食，控制蛋白质摄入量为0.6 g/（kg·d），同时根据患者实际情况配合降压、降糖、降脂等对症治疗。（2）观察组在对照组的基础上加用益气健脾消瘀方。益气健脾消瘀方：黄芪30 g，川牛膝12 g，桃仁12 g，地龙12 g，制军10 g，车前草20 g，党参15 g，白术15 g，茯苓15 g。临床加减：恶心、呕吐加半夏12 g、橘皮12 g、生姜10 g；舌苔白腻加陈皮5 g、半夏9 g；舌苔黄腻加黄连3 g、清半夏9 g、瓜蒌皮10 g；肾气较虚，腰膝酸软，加杜仲10 g、灵芝10 g、绞股蓝10 g。

1.3 检测指标 （1）两组清晨空腹采集血液3 mL，检测：血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血清白蛋白（albumin，Alb）、血清前白蛋白（prealbumin，PAB）、体重指数（body mass index，BMI）、上臂肌围（mid arm muscle circumference，MAMC）、IGF-1；并根据CKD-EPI 公式计算出相应eGFR 值（2）仔细询问并记录患者的临床症状，每4 周根据患者中医症状情况计算一次中医证候积分，评分参考中医症状分级量化表［8］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22 统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示；组间比较用独立样本t检验，用简单线性回归分析PEW 指标的影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组和对照组基线资料比较 两组在年龄、性别、病程以及开始治疗前的各项指标（体重、中医证候积分、Scr、BUN、BMI、MAMC、Alb、PAB、Hb、IGF-1、eGFR）差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线资料比较（±s）

表1 两组基线资料比较（±s）

项目 观察组 对照组 P 值年龄（岁） 53.46±13.39 54.73±15.31 0.734男/女（n） 16/14 18/12 0.602体重（kg） 57.37±6.98 58.72±7.16 0.465中医证候积分 25.46±7.42 27.06±5.52 0.348 Scr（μmol/L） 265.60±82.38 286.40±95.71 0.371 BUN（mmol/L） 15.97±5.46 16.39±5.74 0.775 BMI（kg/m2） 20.74±1.42 21.18±1.07 0.177 MAMC（cm） 20.96±2.15 20.54±1.83 0.418 Alb（g/L） 28.74±4.96 30.66±4.04 0.106 PAB（mg/L） 218.63±46.33 222.30±38.87 0.741 Hb（g/L） 81.56±11.49 81.26±14.47 0.929 IGF-1（ng/mL） 86.37±28.24 78.50±20.96 0.225 eGFR（mL/min） 22.48±7.60 22.32±10.42 0.949

2.2 益气健脾消瘀方治疗前后中医证候积分比较 治疗后两组比较，观察组明显低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后中医证候积分变化比较（±s）

表2 两组治疗前后中医证候积分变化比较（±s）

注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别 n 治疗前 4 周 8 周 12 周观察组 30 25.46±7.42 19.33±7.77 18.20±7.91 17.20±8.19**△对照组 30 27.06±5.52 24.73±7.74 24.33±7.98 25.13±8.24

2.3 益气健脾消瘀方治疗前后一般指标变化治疗后，观察组Scr 及BUN 的变化量较对照组的明显降低，且有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，观察组Hb 的变化量较对照组的无明显差别，无统计学意义（P＞0.05）。见表3、图1。

表3 Scr、BUN、Hb的变化量统计值（±s）

表3 Scr、BUN、Hb的变化量统计值（±s）

指标 对照组 观察组 t 值 P 值△Scr（μmol/L） 19.30±3.65 36.57±4.76 -2.879 0.006△BUN（mmol/L） 0.51±0.23 2.83±0.35 -5.585 ＜0.01△Hb（g/L） 1.80±0.93 1.70±0.86 0.079 0.937

图1 益气健脾消瘀方治疗前后Sor、BUN及Hb变化

2.4 益气健脾消瘀方治疗前后PEW 相关指标变化治疗后，观察组BMI、MAMC、Alb 及PAB 的变化量较对照组的明显升高（见表6），且有统计学意义（P＜0.01）。见表4、图2。

表4 治疗后BMI、MAMC、Alb及PAB的变化量（±s）

表4 治疗后BMI、MAMC、Alb及PAB的变化量（±s）

指标 对照组 观察组 t 值 P 值△BMI（kg/m2） 0.24±0.05 0.59±0.07 -3.844 ＜0.01△MAMC（cm） 0.14±0.08 1.10±0.65 -6.752 ＜0.01△Alb（g/L） 1.23±0.71 6.11±0.88 -4.325 ＜0.01△PAB（mg/L） 7.43±2.76 66.5±6.78 -8.067 ＜0.01

图2 益气健脾消瘀方治疗前后体重指数、MAMC、Alb及PAb变化

2.5 治疗后IGF-1 改变量 治疗后，观察组的IGF-1改变量显著大于对照组（P＜0.05）。见图3。

图3 治疗后观察组与对照组IGF-1改变量

2.6 益气健脾消瘀方观察组治疗后IGF-1 改变量与PEW 指标（血Alb 及PAB）改变量相关性 采用线性回归分析，观察组在治疗后，IGF-1 的改变量作为自变量，血Alb 及PAB 的改变量作为因变量进行回归分析。F（1，28）=0.15。血IGF-1 改变量对血Alb 改变量的影响差异无统计学意义（P=0.699），见表5。观察组治疗后，血IGF-1 改变量对血PAB 改变量的影响差异有统计学意义（P=0.001），F（1，28）=12.68。影响是正向的，即血IGF-1 每增加1 ng/L，血PAB 增加1.184 mg/L。见表6。

表5 血IGF-1改变量对血Alb改变量的影响

表6 血IGF-1改变量对血PAB改变量的影响

3 讨论

PEW 发病机制复杂，在CKD 患者中发病率高，其诊断标准之一包括血清白蛋白减低［3］。既往大量研究表明，血清白蛋白水平是预测CKD 患者死亡率和住院风险最强的因子，影响患者生存质量和预后［9］。目前用于治疗PEW 的主要西药方法包括补充α-酮酸等营养物质，使用食欲刺激剂、抗氧化剂、抗细胞因子药物，改变进食蛋白量等［10］。但上述方法尚未进行大规模的临床研究且药物本身存在不少副作用，故其有效性仍待进一步研究。而近年来，中医中药在治疗慢性肾脏病患者营养不良方面取得了较好的疗效。

笔者将CKD 患者PEW 病机概括为气虚为本，瘀血浊毒内留为标。慢性肾脏病病程往往较长，“久病多虚”，脾肾亏虚，行血不力而成瘀，失其运化则水停成湿，郁久化浊。同时瘀浊内阻又会阻碍气血运行，导致脏腑失于濡养，从而引发恶性循环。CKD 后期，患者往往出现PEW 状态，表现为乏力纳差、爪甲不容、肌肉萎缩、体重下降等营养不良状态，其中肌肉萎缩是PEW 的重要指标。《素问·痿论篇》明确提出：“脾主身之肌肉”，此为中医药防治PEW 的重要理论依据。治当益气健脾、消瘀泄浊，运用消瘀泄浊饮加减。消瘀泄浊饮由李学铭教授从“补阳还五汤”化裁而来，其中黄芪为君药，既能补虚，又能祛瘀。大黄苦寒，通利逐瘀、荡涤肠胃，导瘀浊邪气从大便而去，为臣药。桃仁活血而不伤血，地龙善于走窜经络、擅祛“肾络之瘀”，牛膝逐瘀通经、引血下行，三药相须使用加强化瘀之力。车前草利尿通淋，导浊邪从小便而去，为使药。诸药配伍，使消瘀泄浊饮既能益气补虚，又能消瘀泄浊，适用于肾气亏虚，瘀浊阻滞但湿热之象不明显的病人。在消瘀泄浊饮基础上，呈四君子汤之意，加入党参、茯苓、白术三味中药，优化成为益气健脾消瘀方，在治疗CKD 患者营养不良时有更好的疗效。因慢性肾脏病PEW 状态常有水肿、胃纳差的临床特点，一般不用甘草。该方体现了“祛瘀生新”治疗法则。一方面通过消瘀泄浊，导肾脏浊毒之邪排出，使气血疏通，血脉调达，才能使新血复生；另一方面通过健脾补虚，益气生血，新血既生，则旧血难存。两者相辅相成，在“祛瘀”基础上才能“生新”，而“生新”反过来又有助于“祛瘀”，最终从根本上改善CKD 患者PEW 状态。

本研究结果表明，运用益气健脾消瘀方治疗12 周后，观察组在临床疗效、中医疗效及中医证候积分方面均优于对照组。治疗后观察组肾功能较对照组有明显改善。这与团队的既往临床研究结果相一致，以消瘀泄浊饮为基础的中药能够明显降低慢性肾衰竭患者血肌酐及尿素氮水平［11］。本研究结果还表明治疗后观察组PEW 相关指标，如BMI、MAMC、Alb、PAB，较对照组均有明显改善。这初步说明益气健脾消瘀方能改善CKD 患者的PEW，近期的动物实验结果也证明了这一点［12］。

IGF-1 是一种蛋白质，具有促进合成代谢的作用，当IGF-1 信号通路受到抑制时，容易引起肌肉萎缩。有临床研究发现，非肌少症患者的IGF-1 水平显著高于老年男性肌少症患者［13］。IGF-1 与其它的生长因子不同，在细胞外液、细胞培养液中都与特异度的结合蛋白结合，即IGF 结合蛋白（IGF binding proteins，IGFBPs），这些结合蛋白、结合蛋白片段以及血液透析产生的小分子化合物是IGF-1 的抑制剂，因此慢性肾衰竭患者体内存在IGF-1 抑制剂。ESRD 患者体内的一系列代谢紊乱，如代谢性酸中毒、胰岛素抵抗、炎症等抑制或减弱了IGF-1 生理作用，其下游的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）磷酸化分别受到抑制，即IGF-1/PI3K/Akt 信号通路受到抑制［14］，激活了下游的泛素蛋白酶体系统，最终降解蛋白，导致肌肉萎缩［15］。本研究中，CKD 患者经益气健脾消瘀方治疗后，IGF-1 水平比治疗前升高了，并且治疗后其升高水平与PAB 升高水平呈正相关，益气健脾消瘀方可能通过升高IGF-1 改善CKD 患者的PEW。

因本研究纳入的病例数有限，且患者的随访时间也较短，因此需要通过更大样本、更长随访时间、多中心的临床研究以获得更科学、更有说服力的结论。此外，前期的动物实验初步证明了益气健脾消瘀方可通过调节IGF-1 途径改善CKD 患者PEW［12］，这为中医药治疗CKD 的机制研究提供新思路，也为中医中药的推广应用提供了理论依据。