妊娠期特异性肝病的研究进展

贺伊 孙健

妊娠期特异性肝病包括妊娠剧吐(HG)、妊娠期肝内胆汁淤积综合征(ICP)、子痫相关的肝功能异常，溶血、肝酶升高和血小板减少综合征(HELLP)，肝梗塞和肝破裂，妊娠期急性脂肪肝(AFLP)。发病率约为3%[1]，因引发孕产妇及新生儿中极高的死亡率而引起广泛重视。

妊娠期肝病需与初发的慢性肝病(如原发性胆管炎)，以及妊娠期间出现的急性肝病(如急性丙型肝炎)相鉴别。妊娠期也会出现一系列与肝病类似的生理性变化，如高雌激素状态下可出现蜘蛛痣及肝掌。血流动力学变化可导致或加重门脉高压，因为血液稀释和碱性磷酸酶升高，白蛋白在孕期前3个月逐渐下降。妊娠晚期餐后总血清胆汁酸浓度增加[2]。妊娠期间血液呈高凝状态，特异性凝血因子和纤维蛋白原增加，但凝血酶原时间和部分凝血活酶时间保持正常。当AST、ALT、总胆红素和国际标准化比率(INR)水平升高时，需要警惕新发肝脏疾病并全面评估肝功能。快速临床评估对于区分妊娠特异性肝病和非妊娠相关的肝功能障碍至关重要，以确保及时、适当的临床管理并降低孕妇及其胎儿的风险。

一、妊娠剧吐(hyperemesis gravidarum，HG)

HG被定义为在妊娠22周前出现的持续性严重呕吐，会导致脱水和体质量下降。对饮食调整或止吐药治疗无效，其发生率约为0.3%～3.6%[3]。50%的孕妇在妊娠早期会出现轻微的暂时性的恶心和呕吐。HG是多因素疾病，患者常合并感染幽门螺杆菌，以及其他相关疾病，包括葡萄胎妊娠、多胎妊娠、肾上腺功能减退、甲状腺功能亢进、脑恶性肿瘤和胃肠道阻塞等。一项全基因组关联研究发现，GDF15及其受体GFRAL基因变异可能致病相关，动物模型表现出食欲不振和味觉厌恶等症状[4]。

HG常出现在妊娠6～8周，严重的可以持续整个孕期。大约50%的HG患者会由于饥饿出现可逆的血清转氨酶升高。肝功能损害通常较轻，ALT平均升高至50 U/L，少数伴有黄疸[5]。HG导致的严重并发症包括血栓、Wernicke’s 脑病(由于VB1缺乏)、胃肠道出血和电解质异常，如低钠血症或低钾血症，都可能导致致命的心律失常。严重HG会导致自杀倾向[6]，7%的患病女性选择终止妊娠。胎儿生长受限率是否随之升高还尚有争议。有的研究发现，HG患者子女出现神经发育迟缓和自闭症谱系障碍的风险增加[7]。

国外指南中关于HG治疗的建议大体一致[8]。生姜、维生素B6和穴位按摩对抑制轻度妊娠期恶心和呕吐有一定作用。国外指南建议最初使用抗组胺药和吩噻嗪治疗，无法口服止吐药时可以静脉给药。美国指南推荐多西拉敏与维生素B6联合使用。如果对一线药物有不良反应，则可以添加如丙氯拉嗪、甲氧氯普胺和昂丹司琼等其他药物[9]，所有这些药物都具有良好的妊娠安全数据。同时应警惕甲氧氯普胺可能引起的锥体外系不良反应，如果发生应立即停药。对于无法维持水分摄入或体质量的难治性HG，需要住院治疗使用皮质类固醇。所有长期呕吐入院的患者均应补充硫胺素(维生素B1)。建议选择生理盐水补液，并补充氯化钾，以解决电解质失衡，缓慢纠正低钠血症，以避免脑桥中央髓鞘溶解。若存在VB1缺乏症，使用葡萄糖补液可能会诱发Wernicke脑病。如果有胃食管反流症状，可以使用质子泵抑制剂。所有措施均无效时可能需要应用肠内喂养，同时应关注自杀意念的高发生率，必要时转诊寻求心理健康支持。

二、妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)

ICP 是最常见的妊娠期肝病，发病率约为4%[1]。更常见于多胎妊娠以及接受体外受精(IVF)治疗的患者。ICP病因复杂，包括遗传、激素和环境等因素。随着妊娠过程，生殖激素及其代谢物浓度升高会导致血清胆汁酸升高，并且在遗传易感的女性中导致胆汁淤积。一些既往患有胆汁淤积性肝病的妇女在妊娠期会导致瘙痒加重。一项研究发现，存在相关性原发性硬化性胆管炎或原发性胆汁性胆管炎女性自发性早产与母体生化异常有关[10]。肝硬化或肝移植后的女性妊娠期更常出现胆汁淤积[11]。

ICP患者通常在妊娠32～34周出现瘙痒等症状，也会出现在妊娠早期。瘙痒最常发生在手掌和脚底，及全身任何部位，无皮疹。其他症状包括黄疸或脂肪泻。血检验提示血清胆汁酸浓度升高，可确诊ICP。美国肝脏研究协会指南建议ICP的血清胆汁酸浓度诊断为>10 mmol/L[8]，有研究表明，妊娠期餐后血清胆汁酸浓度会升高，非空腹诊断阈值可提高到19 mmol/L[2]。肝转氨酶水平可升高10～20倍，同时伴胆红素升高。有些患有隐匿肝病的患者会在妊娠期出现以ICP为特征的肝病表现。应进行血检验和影像学检查以确定该患者是否患有原发性胆汁性胆管炎、硬化性胆管炎、胆结石或丙型肝炎。并在产后3个月内随访症状是否消失、生化和血清胆汁酸浓度是否恢复正常。

ICP 可能并发不良妊娠结局，包括胎儿宫内死亡、早产、羊水粪染等。对5 269例患者的荟萃研究表明，血清胆汁酸浓度>40 mmol/L，自发早产风险增加，胆汁酸浓度>100 mmol/L时，死产风险增加[12]。ICP相关宫内死亡的机制尚不清楚，可能是继发于胎盘血管收缩的胎儿缺氧导致ICP胎儿死亡，有证据表明胆汁酸浓度升高会导致心律失常及自发性早产[13]。

ICP的治疗原则包括抑制瘙痒、纠正高胆汁酸水平、肝功能异常以及改善妊娠结局。熊去氧胆酸(UDCA)是最常用于治疗ICP的药物[14]。UDCA可降低 AST/ALT[14]，并减少ICP女性血清中升高的原生胆汁酸，轻度改善瘙痒症状。目前缺乏UDCA降低胎儿出生风险的数据[8]。但一项包含来自6974例ICP患病孕妇的荟萃分析表明，UDCA治疗可减少自发早产[15]。利福平与UDCA联合治疗可以缓解瘙痒并降低血清胆汁酸浓度。使用s-腺苷蛋氨酸、消胆胺和活性炭可改善瘙痒或血清胆汁酸水平[16]，但并无证据证明可以减少围生儿不良结局。局部涂抹润肤露可以舒缓瘙痒皮肤。所有治疗方案无效的严重病例可以选择血浆置换，在部分改善生化紊乱的同时改善严重瘙痒[17]。

ICP患病女性在下次妊娠中有70%的复发率[3]。对于既往早发性ICP且血清胆汁酸浓度≥40 mmol/L的女性，20%可能携带ABCB11/ABCB4的致病性突变[18]。既往有ICP病史的女性患者及其亲属出现胆结石、胰腺炎、胆管炎以及肝癌、胆管癌的风险增加[19]。因此建议对重度、早发性ICP或有肝胆疾病家族史的患者提供基因咨询，指导其未来健康和妊娠管理。如果需要辅助受孕，选择最佳治疗方案以最大程度地降低激素诱导的胆汁淤积的风险。同时建议避免多胎妊娠以降低胆汁淤积的风险。

三、先兆子痫/HELLP(Preeclampsia/HELLP)

妊娠期高血压病是全世界孕产妇和围产期死亡的主要原因，先兆子痫/子痫在妊娠期并发症中约占2%～8%[20]，在严重孕产妇并发症中占25%。HELLP综合征是由血小板减少、肝酶升高和溶血为表现的综合征。发病率约为0.2%～0.6%，10%～20%的先兆子痫患者会发展为HELLP。25%的HELLP发生在产后48 h内。

先兆子痫病理生理的核心是胎盘，浅层滋养层侵入影响螺旋动脉的重塑，导致子宫胎盘血流量减少和胎盘氧化应激增加，随着胎盘娩出症状逐渐消退。在HELLP中，肝酶升高反映了溶血过程以及与微血栓相关的缺血性肝损伤。在肝脏内导致的缺血性损伤会引发促炎调控因子的释放、肝细胞氧化应激反应和更强的肝细胞损伤[21]。

HELLP综合征的特征是溶血性贫血，肝酶升高和血小板降低，当只有1或2个表现存在时，称为不完全 HELLP综合征。临床常见症状是严重头痛、视觉模糊、上腹或右上腹疼痛、恶心和呕吐、面部或手脚突然肿胀。HELLP表现也可能不典型，20%的患者血压正常，15%的患者无蛋白尿。6%～32%的HELLP患者会发生显性弥散性血管内凝血(DIC)[22]。对于妊娠高血压和血清转氨酶水平异常的女性，进一步检查有助于鉴别先兆子痫/HELLP与AFLP和非妊娠相关肝脏疾病。

先兆子痫患者ALT的中位水平为200 U/L[23]，严重可达>1 000～5 000 U/L，特别是在合并肝梗塞时。其他症状包括乳酸脱氢酶升高(肝脏和红细胞来源)、尿酸升高和间接高胆红素血症(与溶血有关)。更严重的病例出现凝血酶原时间增加和DIC。右上腹疼痛或肝酶急性升高应考虑肝梗塞及血肿。磁共振成像可以用以评估严重程度[8]。

孕产妇风险与先兆子痫的严重程度相关，HELLP孕产妇死亡率为2%～10%，围产期死亡率为0%～15%。HELLP综合征的直接并发症是胎盘早剥、DIC和急性肾功能衰竭。胎盘早剥时DIC发生率显著升高[22]。早于37周若有严重先兆子痫、疑似急性胎盘早剥等产妇并发症或胎儿窘迫等征兆，应尽早终止妊娠。

建议高危孕妇从孕12周开始预防性使用阿司匹林[24]。美国妇产科学院和RCOG建议先兆子痫高风险孕妇(既往先兆子痫、多胎妊娠、慢性肾脏疾病、自身免疫性疾病、糖尿病和慢性高血压)从低剂量(81 mg/d)开始使用，从孕16周前一直持续到分娩。有1种以上中度危险因素的孕妇也应接受低剂量预防性阿司匹林治疗。

复发性先兆子痫发生率为12%～65%[25]。复发风险受高血压、肥胖或肾脏疾病等慢性疾病的影响。先兆子痫孕产妇终生患心血管疾病的风险增加1.5～3倍，卒中风险增加2～3倍，需长期管理预防长期并发症，预防下次妊娠的复发性先兆子痫[25]，产后需要管理肝功能恢复正常水平。

四、妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)

目前认为AFLP的发病率从1/1 000～1/35 000例妊娠不等[26]。大多数出现在妊娠晚期，5%～25%的病例在产后确诊[27]。与AFLP密切相关的母体因素有首次妊娠、多胎妊娠、男性胎儿和低体质量指数[27]。临床表现有些仅是轻度生化异常，有的是以快速进展性肝功能衰竭伴多器官衰竭为特征的重度表现。

AFLP的发病机制尚不清楚，部分病例中出现了脂肪酸氧化功能障碍。目前研究发现，可能与AFLP致病相关的有LCHAD和其他脂肪酸氧化基因突变。LCHAD是一种常染色体隐性遗传病，晚期妊娠的血浆甘油三酯和游离脂肪酸浓度急剧升高[28]。

Swansea标准目前普遍作为AFLP的诊断标准，大多数患有AFLP的女性至少符合6条标准[29]，但仍需注意与其他急性肝功能衰竭相鉴别。除了黄疸之外，最常见的是恶心和呕吐、腹痛和其他的症状如多尿和烦渴，发生的原因可能是继发于肝脏对胎盘血管加压酶降解功能受损。AFLP的并发症包括急性肝衰竭的各种常见并发症，如肝性脑病、急性肾损伤、肺水肿、胃肠道出血和腹水。AFLP女性与非患病女性相比，产后出血更常见[27]。

AFLP患者的血清转氨酶水平通常低于500 U/L，很少升高>1000 U/L，除非出现肝梗塞或肝破裂[1]。AFLP偶尔会出现低血糖，是可用于与先兆子痫/HELLP综合征鉴别的特异性表现。AFLP中的低纤维蛋白原血症的发生率远高于HELLP[30]。HELLP和AFLP均可出现高尿酸血症，但AFLP患者的变化幅度更大。AFLP常出现肾功能损害，因此需要完善代谢性酸中毒的检查。可进一步完善腹部影像学检查、以排除其他肝脏疾病。肝组织活检不适用于诊断，但对产后肝脏功能未能恢复正常的患者有一定的诊断意义。

AFLP是产科急症，孕产妇和胎儿死亡率与严重程度呈正相关，其治疗原则是立即结束分娩。分娩方式目前没有共识，大多数选择立即剖宫产。AFLP病死率高，可能迅速发展为肝功能衰竭，表现为黄疸、凝血功能障碍和肝性脑病。临床上需要积极处理肝功能衰竭的并发症，包括脑水肿、凝血障碍、低血糖和肾功能衰竭。N-乙酰半胱氨酸虽然推荐用于多种病因的急性肝衰竭患者[31]，但缺少在AFLP患者中的研究。所有急性肝衰竭患者都应考虑肝移植治疗。血浆交换和白蛋白透析装置、连续肾脏替代治疗等可用于分娩后AFLP患者支持治疗[32]。其预后与多器官衰竭状态相关。患者通常在分娩后第3～4天可达临床康复，生化指标异常可能持续到5～7 d甚至更长时间(AST/ALT、血小板、凝血酶原时间、胆红素)[26]。

AFLP患者分娩的新生儿应接受脂肪酸氧化疾病的分子检测。对于具有基因致病性突变的孕产妇应对其发生严重肝脏疾病的风险进行适时的遗传咨询。现有数据表明，既往AFLP不会对孕产妇造成严重的远期后果。肝功能未能恢复到正常的产后水平的女性应评估其慢性肝病的患病风险。

五、展望

妊娠相关特异性肝脏疾病并不多见，但是亟需尽早发现、尽早诊断并得到成功的临床干预措施。对于妊娠相关特异性肝病未来的研究需求包括：(1)妊娠剧吐需进一步确定潜在病因，设计个性化管理策略，探究营养缺乏对母婴结局的影响，评估药物治疗对母婴的长期安全性，同时加强心理支持；(2)妊娠期肝内胆汁淤积症有待研究改善妊娠结局和母体瘙痒的新疗法，使用基因检测来识别未来有肝胆疾病风险的女性(和亲属)并对其进行长期健康管理；(3)先兆子痫/HELLP在改进现有的生物预测标志的同时，加强血栓并发症的管理；(4)妊娠期急性脂肪肝患者非酒精性脂肪肝的发生率，除脂肪酸氧化以外其他可能的致病性基因突变，早期识别高危妊娠，尽量减少母婴并发症。需要具有更高敏感性和特异性的 AFLP新标准，以改善预后。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。