从新冠肺炎“康复试验”中探索酒精性肝炎临床试验新模式

刘雅丽 柳涛 高沿航

酗酒导致的肝脏疾病已经成为较为严重的疾病负担，新冠肺炎疫情的社会压力更是加剧了这一负担[1]。酒精性肝炎是酒精性肝病(ALD)中最严重的一种形式[2]，在过去的50年中，对AH的特异性治疗没有显著进步[3]。1个月时20%的病死率和3个月30%的病死率迫使我们亟需找到AH的有效治疗方法。RECOVERY试验的主要目的是可靠地评估诸多已研发成熟的药物对疑似或者确诊新冠肺炎住院患者的主要临床结局的影响，以期找到更好的治疗方法。我们希望使用新冠肺炎住院患者治疗的RECOVERY试验作为未来研究AH治疗的模型。

一、关于酒精性肝炎临床试验

在医学的某些领域，II期和III期临床试验的临床发展途径已经被很好地规划和完善。相比之下，在AH新药研发中，诸多关键问题仍然没有答案。虽然近年来我们对ALD病理生理学机制的理解取得了重大进展，但与其他肝病相比，ALD在临床研究尤其是临床试验中受到的关注相对较少。

在已开展的有关AH治疗的临床试验中，STOPAH试验表明己酮可可碱不能改善AH患者预后。但每天予40 mg泼尼松龙，1个月后可能对其短期病死率产生有益影响，但对中期或长期预后没有影响[4]。Szabo等[5]最近报道了一项由甲强龙28 d疗程或己酮可可碱、锌和Anakinra(阿那白滞素，IL-1受体拮抗剂)联合治疗严重AH患者组成的随机对照试验(RCT)。该组合旨在解决AH的三个假定驱动因素——肾衰竭、肠道通透性增加和细胞因子介导的炎症损伤：(1)用IL-1受体拮抗剂Anakinra进行短期抗炎干预，以破坏促炎级联反应激活的恶性循环；(2)用己酮可可碱以减轻肝肾并发症并提供额外的抗炎作用；(3)长期补锌，改善肠道屏障功能。这项随机、双盲、对照试验的结果显示，接受联合治疗受试者的180 d生存率高于接受甲强龙治疗(目前重度AH的标准治疗)的受试者，但差异无统计学意义。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可以改善免疫功能并刺激肝脏再生，大约1/4的重症AH患者对皮质类固醇治疗无反应。Shasthry等[6]证明G-CSF给药是安全的，有助于降低这些患者的疾病严重程度和90 d病死率。Kimer等[7]评估了利福昔明治疗AH的疗效及其对炎症和代谢的影响，他们发现利福昔明似乎不能改变AH的炎症或代谢。Louvet等[8]最近发现与标准肝移植相比，早期肝移植后患者大量饮酒更为频繁。然而，早期移植组和标准移植组的移植后2年生存率相似。Li等[9]进行了一项随机对照试验，证明补充干酪乳杆菌可改善酒精性肝损伤患者的脂质代谢，调节肠道菌群紊乱。这些临床试验都为在更大规模的研究中探索AH的治疗方法奠定了坚实基础。

AH的临床研究是一项具有挑战性的工作，其难点主要基于以下几个方面：(1)AH患者的临床诊断、分期和预后评估始终不一致，导致其在临床试验的终点和分层方面缺乏广泛共识[10]，使得试验的荟萃分析变得困难。目前AH试验中使用或考虑的终点是病死率、肝功能改善和组织学缓解。在II期临床试验中使用病死率作为终点可能会限制该领域对制药公司的吸引力。在早期试验中，肝功能的动态评估是最实用的选择。同时，根据最有可能影响生存率并因此混淆研究结果的因素对患者进行分层是很重要的，以避免死亡风险显著不同的患者分布不均。(2)患者的个体异质性、高死亡率、相互作用的病理生理机制的复杂性以及招募患者的困难。所有这些因素都增加了设计、实施和解释临床试验的困难。因此，迫切需要为AH临床试验的开展寻找一种值得借鉴的标准模式。

二、关于新冠肺炎RECOVERY试验

当新冠肺炎于2020年初袭击英国时，没有公认的治疗方法，这种疾病导致约1/4的住院患者死亡。世界各地在没有任何可靠的安全性和有效性评估的情况下，对大量患者进行了可能的治疗，快速产生高质量的证据至关重要。RECOVERY试验是一项大型的简化、实用、随机对照的试验[11]，旨在应对这一挑战。其重要特征包括：(1)广泛、简单的纳入标准；(2)中心随机化；(3)不需要额外的生物样本或额外的数据收集；(4)使用简单、明确的全因死亡率作为主要结果[11]。

RECOVERY试验开始于2020年3月，旨在评估新冠肺炎住院患者的治疗方法。截至2021年4月，已有超过39 000例患者在英国178家医院进行了注册。该试验表明，接受呼吸支持的新冠肺炎患者给予6 mg/d持续10 d的地塞米松治疗可降低28 d病死率。然而，没有证据表明地塞米松对随机分组时未接受呼吸支持的患者有任何益处[12]，这一结果在英国和国际上迅速实施，拯救了数十万人的生命。同时，RECOVERY报告称，未检测到羟氯喹和洛匹那韦的有益作用[13-14]。1年后，RECOVERY报道了妥珠单抗和卡西维单抗以及伊姆德维单抗的有益作用[15-16]，且未检测到阿司匹林、秋水仙碱或住院新冠肺炎患者恢复期输注血浆的有益作用[17,18-19]。RECOVERY试验目前正在测试一些新的疗法，比如说大剂量糖皮质激素与标准糖皮质激素的比较，恩格列净(一种治疗糖尿病、心脏和肾脏疾病的药物)对于新冠肺炎患者的功效等等。试验的数据会被定期审查，以便能够迅速确定任何有效的治疗方法，并提供给所有患者。

RECOVERY试验能够取得成功的原因归结于以下几方面：(1)随机化，减少系统误差；(2)大型，提供足够的统计学效能，在充足的规模下确定中等但重要的疗效；(3)简易，专注于实验设计质量的核心部分，以保持安全性和可靠性。不包括无关的程序，在设立、培训、招募、随机化、提供治疗和随访等方面都简化研究程序，有助于及时获得患者结果，并为繁忙的医疗保健人员减负；(4)包容性，有利于加快招募，并且为所有(英国国内和国外)患者提供可转化的结果；(5)客观的临床结局，与临床相关的结果，可以抗偏倚，并且允许数据联动进行完整随访；(6)英国的特殊背景，可以连接国家医疗保健数据库，快速收集数据，为数据监察委员会的分析提供信息；(7)协作，从各个层面确保研究质量，试验的公开、透明也有助于增加信任度；(8)数据质量监测，在试验期间，研究过程要接受持续的质量评估；(9)试验监督，经验丰富的数据监察委员会定期召开会议，确保有效性、问责制和安全性。

三、AH从RECOVERY试验中得到的启示

(一)AH与COVID-19的共同点 COVID-19与AH在临床研究的诸多方面都会面临同样的挑战[20]，主要有以下几方面：(1)虽然两种疾病患者的病死率不断增高，但疾病病史都是不确定的。对于ALD而言，准确评估其饮酒情况仍然是非常难的，目前用来评估患者饮酒情况的方法如AUDIT问卷、TLFB访谈等回溯性自我报告及以酒精代谢生物标志物为代表的客观性检测工具都会受到各种各样混杂因素的影响，开发高灵敏度和高特异度的工具来准确地评估饮酒情况对于未来AH临床试验的开展有着至关重要的作用。(2)两种疾病都没有已知的有效治疗方法，并且很难评估其治疗益处。RECOVERY试验以中等治疗效果(即死亡率按比例降低20%～25%)为治疗有效。但是区分这种中等疗效和无效需要严格的随机化(以避免偏倚)和非常大的样本量(以最小化误差)。(3)虽然两种疾病都有大量患者，但大多数患者是在社区/门诊而不是住院接受治疗，导致大规模的患者招募会遇到一些困难。

(二)从RECOVERY试验中得到的启示

1.使临床试验成为临床常规护理的一部分

新冠肺炎重申了高质量临床试验的重要性，并提供了一个重新思考临床试验和常规护理如何相互作用的观点[21]。尽管两者通常被视为天壤之别，但他们都有相同的目标：提供有效和安全的医疗保健服务，改善患者的临床结局。RECOVERY试验采用的方法表明，常规临床护理中涉及的工作人员、工作进程以及数据都能产生可靠并且重要的科学证据，并能够成为医学进步的强大驱动力。随机对照试验应被视为临床护理的日常部分，每当干预存在实质性不确定性时，患者就被随机分组。之后可以使用作为临床护理的一部分即持续生成的数据可靠地评估干预措施的安全性和有效性，从而改善患者的临床结局。在一些临床问题中，随机化并不比在没有证据的基础上选择治疗更具伦理挑战性。可以考虑为重要的疾病领域如AH启动类似的合作平台试验，以解决当前和未来的临床问题。

2.通过公开、合作和不断协调的方式来进行临床试验

康复试验的成功只有通过齐心协力的合作才有可能实现：从英国每个站点的工作人员到所有相关患者以及各级机构的支持和参与，包括伦理委员会、首席医疗官、卫生和社会福利部、药品和保健产品监管机构以及国家卫生研究所临床研究网。这种方式的一个重要方面是透明度和公开度,在整个试验过程中，试验注册人数和所有研究材料(包括研究方案和统计分析计划)都在试验网站(www.RECOVERYtrial.net)上公开，有助于建立临床医生、患者和公众的信任，从而促进快速转化。同时，在其他小型医疗机构有可能无法产生可靠的科学证据时，就需要NIH给予长期的资金来支持和扩大已建立的临床试验。与此同时，RCT应该成为每个临床医生工作的一部分，而不仅仅是学术界和教学医院的专利。医生和其他医疗卫生专业人员应该花费更多的时间用于临床试验，这也应该被视为医疗培训和专业发展的一个固有部分，临床研究、信息管理和试验法规需要精简、协调和相称，以消除无法提高质量的重要求。最后，公共卫生机构、专业和学术团体应大力倡导RCT以解决治疗方法的不确定性领域，而不是根据低质量证据发布建议。

3.以一定的速度和规模来进行临床试验

康复试验的第1例患者于2020年3月19日被招募，其从研究计划定稿到纳入第1名患者仅用了9 d时间(这一过程通常需要几个月)，第1000例患者仅在15d后招募，两个月后超过10 000例被随机分组。总数目前超过47 000例，包括来自尼泊尔、印度尼西亚、越南、南非和印度的1000多个非英国站点[22]。随机化可以控制混杂，足够的规模可以确保一些偶然误差不会掩盖有价值的治疗效果。因此，探究临床问题的明确答案需要集中招募足够数量的患者，同时保持分组的随机化、以及设置的对照组在主要特征上可比，患者对所分配治疗的良好依从性、最小化的退出或者失访率和结果可靠的意向性分析。

四、结语与展望

简单、快速、大规模的临床试验是获得重要临床问题答案的关键。康复试验平台已经证明，在疫情期间可靠地回答多个临床治疗问题是有可能的。类似的大型简化试验可以对众多其他常见疾病的治疗产生明确结果，这对AH临床试验的开展是一个重要启示，通过对大量患者进行随机分组，采用注重质量的简化和务实的研究方案，以及专注于单一目标的广泛合作，相信在不久的将来，AH的治疗方式将取得实质性进展。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。