白介素-10在肠易激综合征中的诊断价值

马万军，丁向萍，傅思武，肖 慧，马海文，杨 杰

（1.西北民族大学医学部，甘肃兰州 730030；2.西北民族大学附属医院暨甘肃省第二人民医院消化内科，甘肃兰州 730000；3.丽江市妇女儿童医院，云南丽江 674100）

肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一种常见的功能性肠道疾病，它的症状是以腹部不适或者腹痛、排便习惯、大便性状等改变为主要临床表现，还伴有神经精神系统症状如：焦虑、抑郁等的一组肠道功能障碍性综合征[1]。目前罗马Ⅳ诊断标准为: 3个月以内，腹痛次数至少每周出现一天，同时伴有大便频率或性状的改变且腹痛与排便相关，并排除器质性疾病的相关表现[2]。IBS根据粪便特征可分为3种亚型：混合型（IBS-M）、腹泻型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）。

根据最新研究表明，肠易激综合征在世界范围内一直呈持续增长趋势，尤其是在发展中国家，IBS在普通人群中的患病率为5%～20%[3]，在亚洲IBS患病率9.5%～9.8%。肠易激综合征美国的患病率为10%～19%，而这种情况在妇女和年轻人中最为常见[4]。因为缺乏有效的治疗措施，患者反复就诊，经常出现焦虑、抑郁等不良情绪，从而影响工作及生活，同时造成社会经济负担，为此解决IBS发病机制及治疗迫在眉睫。

1 肠易激综合征的研究现状

IBS 的病因尚不完全明确，不同个体、不同类型、同一个体不同发病时期涉及的发病因素均不同，具体机制有待于进一步深入研究，其目前的诊断主要依赖于症状的综合判断和排除性诊断。目前多数学者认为，IBS的发病机制多数可能与遗传、肠道炎症反应、饮食习惯、应激、内脏敏感性、胃肠道动力异常、脑肠轴和脑肠肽、精神异常等有关[5]。早期人们认为IBS主要是与精神因素相关，现在大多数认为主要是集中于肠道，而细胞因子与IBS相关密切，白介素-10（IL-10）与IBS相关性是研究热点之一。

2 肠易激综合征与IL-10的相关性

2.1 IL-10的起源

IL-10最初于1989年被鉴定为一种细胞因子合成抑制剂，是由一种鼠T淋巴细胞亚群T-辅助-2（Th2）细胞产生的具有多功能的细胞因子，具有抑制和影响单核细胞和巨噬细胞活化的能力[6]。IL-10的合成主要由免疫细胞（T细胞和B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞）和各种肿瘤细胞[7]。此外，作为TH2类细胞因子：能够通过下调（major histocompatibility complex-Ⅱ，MHC-Ⅱ）类分子，降低单核细胞的抗原提呈作用来抑制T细胞增殖发挥抗炎作用。

2.2 IL-10在IBS中的临床意义

既往研究显示，肠易激综合征患者轻度炎症的发病机制可能归因于Th1和Th2淋巴细胞的不平衡激活。何晓荣等[8]采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA 法）检测腹泻型IBS患者，与对照组相比，肠易激综合征患者的血清中γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）的表达较高，而IL-10的表达较低；腹泻型IBS患者30例，检测外周血及细胞培养上清液中IFN-γ、IL-10水平，发现外周血中的2种水平无明显区别，但检测外周血单个核细胞培养液（Peripheral Blood Mononuclear Cell，PBMC）中IL-10水平降低、IFN-γ水平升高。此外，Choghakhori等[9]人通过招募90名肠易激综合征患者和90健康组，测定肠易激综合征患者和健康对照者血清中肿瘤坏死因子α、IL-17、IL-10、丙二醛和总抗氧化能力的水平，发现肠易激综合征患者表现出促炎细胞因子增加和抗炎细胞因子减少；Kindt等[10]人也研究显示，血浆IL-10水平与抑郁评分显著相关，表明焦虑和抑郁可能与促炎和抗炎细胞因子失衡有关。以上结果表明，免疫反应（Th1/Th2平衡）的失调可能与炎症反应（IL-10）有关。

IL-10基因的单核苷酸多态性和一些单倍型与肠易激综合征的风险增加有关。Zhu等[11]人在120名IBS-D患者和144名健康对照中检测到两个IL-10单核苷酸多态性（rs1800871和s1800896），IL-10 rs 1800896C等位基因与血浆和PBMC培养上清液中较高的IL-10水平相关；任海霞等[12]采用Meta 分析将符合纳入标准10篇文献（病例组1 147例，对照组1 304例），得出IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位点基因多态性与IBS易感性无明显相关性。然而以上研究由于样本量很小，没有分析肠易激综合征不同亚组和IL-10多态性之间的相关性，还需要进行一项大规模的多中心研究来支持IL-10多态性。

IL-10具有保护作用，研究显示[13]IL-10基因敲除的小鼠，在细菌诱导的结肠炎中，呈现出雄性动物中比雌性动物中更严重，这支持了在IBS男性患者中IL-10的重要地位；IBS女性患病率明显高于男性，据报道[14]，IBS基本在25～50岁，有50%的女性患者月经期时症状加重，随着年龄增加，体内雌激素水平也下降，IBS患病率也下降，因此女性IBS患病率高可能是受体内雌激素水平的影响。国外研究证明[15]，雌二醇通过调节神经递质系统和上升唤醒信号、增强肾上腺皮质抑制途径、刺激内源性阿片系统，对疼痛感知并有抗痛作用；此外Choghakhori等[16]报道，女性与男性相比，患有IBS的女性IBS症状更严重，炎症细胞因子增加，生活质量下降。因此，女性性激素主要影响内脏感觉和胃肠功能的脑-肠相互作用，进一步影响IL-10的调节。

2.3 益生菌对IL-10水平的诱导和调节作用

世界卫生组织将益生菌定义为：活的微生物，当在食物中适量食用时，能给宿主带来健康益处[17]。人所共知，益生菌的保护和抗炎作用已在多种疾病中得到证实，包括功能性胃肠疾病、炎症性肠病、抗生素相关性腹泻和感染性腹泻。据报道，益生菌可以通过抑制促炎细胞因子、调节肠道微生物群、维持肠道上皮的完整性以及改变内脏高敏感性和脑功能来发挥作用[18]。研究发现[19]，益生菌可用于肠易激综合征患者炎症的治疗管理，这可能是通过增加IL-10和转化生长因子-β的产生来提供对有害病原体的抵抗，而两者在微生物抗原免疫耐受的发展中起着关键作用。

人类肠道微生物群在生命的第一年在组成和功能上开始发展，到第二年达到稳定的微生物种群，等到第四年达到类似成人特征的稳态。而这种稳态的驱动是由气候、食物、微生物和宿主因素之间构成[20]。乳酸菌是肠道微生物群的重要组成部分，它能下调炎症性肠病患者黏膜中的炎症信号，并通过减少促炎细胞因子的产生来改善IBS患者的症状[21]，国外学者Tanaka等[22]在给小鼠口服植物乳杆菌06CC2后，发现IL-10表达高于对照组，证实了06CC2暴露剂量依赖性地增加CD11c阳性细胞中IL-10的基因表达。De等[23]发现嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌上清液可能降低肿瘤坏死因子-a的释放，能刺激IL-10的分泌；Velikova等[24]临床研究发现，肠易激综合征患者及健康个体，在服用落叶松阿拉伯半乳聚糖和初乳21 d前后采集了血液和粪便样本，其中血液中的IL-10和IL-17A水平上升，推测通过诱导系统抗病毒作用以及肠道局部免疫耐受而发挥作用，预示着对健康个体可产生预防作用。综上所述，在人类和动物模型上的几项发现证明了微生物群-宿主相互作用在IBS中的重要性，这就说明合理使用益生菌可能会改善IBS患者的症状。目前研究IBS患者中IL-10的临床试验还很少，因此需要更多的研究来支持IL-10水平降低与低度炎症和肠易激综合征症状进展的相关性。

3 问题及展望

总之，IBS 是一种功能性胃肠道疾病，其发病机制可能和Th1和Th2淋巴细胞的不平衡激活有关，作为具有多功能细胞因子的IL-10，具有抑制和影响单核细胞和巨噬细胞活化和及其功能的能力，根据多学者研究表明IL-10与IBS具有相关性，推测其参与IBS的发病。现虽然进行了大量的研究，但IBS是一种病因复杂的疾病实体，其定义、病理生理机制、诊断标准仍存在许多问题，为临床诊断带来困难，因此研究IBS与IL-10的关联性分析，了解IBS与炎症及免疫的相关性，进一步对IBS的发病机制进行补充，为临床治疗提供依据具有重要的临床意义。