肺癌化疗原则专家共识Δ

重庆市医学会肿瘤学分会化疗学组

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均居第1 位[1-2]。按病理学分型,肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。靶向、免疫等治疗方式的出现,使肺癌患者的生存时间和生活质量大幅提升。但化疗作为肿瘤治疗的基石之一,仍然具有相当重要的临床地位。为进一步促进肿瘤规范化诊疗,为肿瘤科医师科学规范开展肺癌化疗临床实践提供参考,重庆市医学会肿瘤学分会化疗学组特讨论和形成《肺癌化疗原则专家共识》,本共识中的肿瘤分期参考国际肺癌研究协会(IASLC) 第8 版TNM 分期(肺癌)[3]。

1 NSCLC

1.1 驱动基因阴性NSCLC

1.1.1 Ⅰ期:不需要辅助化疗。(1)ⅠA 期(T1N0M0)。2008 年NSCLC 顺铂辅助协作组LACECG 发表的一项荟萃分析,该分析包括了IALT、JB10、ANITA、ALPI 和BLT 共5 个随机研究[4-9],共纳入4 584 例Ⅰ—Ⅲ期的NSCLC 患者,其中ⅠA 期患者共347 例(术后辅助化疗组185 例,观察组162 例),研究结果发现,术后辅助化疗组与观察组患者的生存期无明显差异[危险比(HR)=1.40,95%CI=0.95～2.06],术后辅助化疗无临床获益。因此,推荐完全切除术后ⅠA 期患者不需辅助化疗。

(2)ⅠB 期(T2aN0M0)。CALGB 9633 研究[10]共纳入344 例患者,该研究为第1 个ⅠB 期NSCLC 的临床试验,患者被随机分为辅助化疗组和对照组,辅助化疗组给予紫杉醇联合卡铂方案化疗4 个周期,21 d 为1 个周期,紫杉醇剂量按200 mg/m2给药,卡铂按AUC=6 给药,两组患者在中位随访74 个月时生存获益的差异无统计学意义(HR=0.83,90%CI=0.64～1.08,P=0.12)。特别是对于原发病灶＜4 cm 的患者,辅助化疗无生存获益(HR=1.12,90%CI=0.75～1.07,P=0.32)。2005 年《新英格兰医学杂志》发表了一项JBR10 研究,该研究共纳入482 例ⅠB 期或Ⅱ期的NSCLC 患者,随机分为术后辅助化疗组和观察组,化疗组采用长春瑞滨联合顺铂化疗,长春瑞滨共16 个周期,7 d 为1 个周期,剂量为25 mg/m2,第1 日,顺铂共4 个周期,28 d 为1 个周期,剂量为50 mg/m2,第1、8 日;其中术后辅助化疗组与观察组ⅠB 期NSCLC 患者总生存率的差异无统计学意义(P=0.79)[5]。另外,对LACECG 在ⅠB 期患者的亚组研究结果也表明,化疗组总体生存期与对照组相比无生存获益(HR=0.93,95%CI=0.78～1.10)[9]。因此,由于缺乏高级别证据的支持,对于ⅠB 期NSCLC 患者(包括有高危因素),不建议进行辅助化疗。

专家共识1:ⅠA 期(T1-2aN0M0),不需要辅助化疗;ⅠB 期(T2aN0M0),由于缺乏高级别证据的支持,不推荐进行辅助化疗。

1.1.2 Ⅱ期:需要辅助化疗。

CALGB 9633 临床研究[10]对于原发灶4～5 cm(N0M0)患者进行亚组分析发现,与对照组比较,原发灶≥4.0 cm 的患者在中位随访74 个月时,术后辅助化疗组患者的死亡风险降低了31%(HR=0.69,90%CI=0.48～0.99,P=0.043)。术后辅助化疗组、对照组患者的无病生存期(DFS)分别为96、63 个月,术后辅助化疗组患者无疾病复发风险降低31%(HR=0.69,90%CI=0.49～0.97,P=0.035)[7]。中位随访时间至9.3 年时,分析原发病灶≥4.0 cm 的患者发现,辅助化疗组患者的死亡风险可降低23%(虽然辅助化疗组与对照组患者总生存率的差异无统计学意义)[10]。ⅡA 期NSCLC 患者术后辅助化疗可降低死亡风险34%(中位随访9.3 年,辅助化疗组患者的总生存率未显著改善,差异无统计学意义)[11]。因此,ⅡA 期NSCLC 患者可考虑进行术后辅助化疗。

LACECG 荟萃分析结果证实,术后化疗组患者的总生存期(OS)较单纯手术组有显著提高(HR=0.89,95%CI=0.82～0.96,P=0.005),5 年生存获益增加约5.4 %,死亡风险降低约11%,DFS 有显著的获益(HR=0.84,95%CI=0.78～0.91,P＜0.001)[9]。其中对于亚组分析的结果显示,术后给予长春瑞滨/顺铂方案的化疗组与观察组患者相比较,Ⅲ期患者获益最大(5 年生存率提高14.7%),其次为Ⅱ期患者(其5 年生存率提高11.6%)[12]。

NSCLCCG 荟萃分析也得出同样结果,该分析共纳入26 项随机临床研究,入组8 447 例患者。结果显示,与单纯手术组相比,术后化疗组患者的5 年生存率提高约4%(64%vs.60%,HR=0.86,95%CI=0.81～0.92,P＜0.001)[13]。因 此,ⅡB 期NSCLC 患者肿瘤完全切除术后,推荐进行辅助化疗。

专家共识2:ⅡA 期(T2bN0M0),可考虑术后辅助化疗;ⅡB 期(T3N0M0、T1-2N1M0),推荐进行辅助化疗。可选择含铂双药化疗4～6 个周期。

1.1.3 Ⅲ期:新辅助化疗、辅助化疗、同步放化疗。NSCLC 的Ⅲ期包含了ⅢA、ⅢB 及ⅢC 期。其中ⅢA 期NSCLC 是高度异质性的一组疾病,包括T3N1、T4N0-1和T1-2N2。可将Ⅲ期NSCLC 分为三组,即可完全性手术切除(即R0 切除)、潜在可完全手术切除和无法完全切除。根据术后病理N 分期,可将患者分为pN0-1、pN2两个亚组。IASLC/UICC 第8 版分期将第7 版分期ⅢA 期中的T3N2纳入了ⅢB 期。对于非侵袭性T3,可考虑新辅助化疗+手术±辅助化疗±辅助放疗,或同步放化疗;对于侵袭性T3,建议同步放化疗。可完全切除的ⅢA、ⅢB期NSCLC 手术失败的主要原因是局部复发和远处转移,因而有必要进行全身化疗。

(1)可完全手术切除的ⅢA、ⅢB 期:术后辅助化疗。

IALT 研究[4]入组1 867 例完全切除Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者,评估含铂类药物为基础的术后辅助化疗的作用。中位随访56 个月,Ⅲ期NSCLC 术后辅助化疗组患者的5 年生存率和无病生存率均较观察组提高5%(总生存率:45%vs.40%,HR=0.86,95%CI=0.76～0.98,P＜0.03;无病生存率:39%vs.34%,HR=0.83,95%CI=0.74～0.94,P＜0.003)。ANITA 研究[6]入组840 例完全切除的ⅠB、Ⅱ及ⅢA 期患者(ⅢA 期患者325 例),随机接受NP 方案术后辅助化疗和观察,中位随访76 个月,术后辅助化疗组、观察组患者的OS 分别为66、44 个月。对于Ⅱ期和ⅢA 期患者,术后辅助化疗组患者的5 年总生存率较观察组提高了8.6%。LACE[9]荟萃分析结果显示,Ⅲ期术后含铂辅助化疗5 年生存率绝对值提高了5.4%。而长春瑞滨、依托泊苷及其他方案间没有差异。IMpower010 研究[14]针对接受完全性切除手术和最多4 个周期顺铂化疗后的ⅠB—ⅢA 期NSCLC 患者,给予阿替利珠单抗新辅助治疗,结果显示,对于PD-L1 TC≥1%的Ⅱ—ⅢA 期人群,阿替利珠单抗辅助治疗显著延长了中位DFS(未达到vs.35.3 个月,HR=0.66,P=0.004),24 个月无病生存率为74.6%。

(2)潜在可完全手术切除的ⅢA、ⅢB 期:术前新辅助化疗。

多个试验结果证实了新辅助化疗在ⅢA 期NSCLC 中的作用。Roth 等[15]报道,术前采用3 个疗程新辅助化疗患者的3 年、5 年生存率分别为43%、36%,而单独手术组患者则仅有19%、15%。Rosell 等[16]报道,术前3 个疗程的新辅助化疗组患者的中位生存时间为22 个月,3 年、5 年生存率分别为20%和17%;单独手术组患者的中位生存时间为10 个月,3 年生存率为5%。SWOG9900[17]Ⅲ期临床试验纳入354 例ⅠB—ⅢA(非N2)患者,比较术前TC 方案化疗与单纯手术的效果,结果显示,术前新辅助化疗较单纯手术具有延长DFS(33 个月vs.20 个月)和OS(62 个月vs.41 个月)的趋势。一项荟萃分析纳入了13 项随机试验,评价术前新辅助化疗+手术对比单纯手术在可切除的Ⅲ期NSCLC 患者中的效果,结果显示,新辅助化疗+手术组患者的死亡风险下降了16%(OS:HR=0.84,95%CI=0.77～0.92,P=0.000 1)[18]。CheckMate816 研究[19]旨在评估纳武利尤单抗+化疗作为新辅助治疗用于ⅠB—ⅢA期可切除NSCLC 患者的疗效与安全性,结果显示,纳武利尤单抗联合化疗组患者的完全病理缓解(pCR)率达24.0%,主要病理缓解(MPR)率为36.9%,显著高于新辅助化疗组的2.2%和8.9%。NADIM 研究[20]针对可切除的ⅢA(N2)期NSCLC患者,给予化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗,术后纳武利尤单抗辅助治疗1 年,pCR 率为71.4%,MPR 率为85.36%,降期率为93%,18 个月的无进展生存期(PFS)和OS 分别达81%和91%。NEOSTAR 研究[21]纳入Ⅰ—ⅢA(单站N2)期的可切除NSCLC 患者,随机接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为新辅助治疗,MPR 率为24%,pCR 率为15%。JCSE01.10 研究[22]针对可切除的ⅠA—ⅢB 期NSCLC 患者,给予信迪利单抗作为新辅助治疗,pCR 率为16.2%,MPR 率为40.5%。上述研究结果显示,PD-1 单抗或PD-L1 单抗为基础的新辅助治疗具有较好的应用前景,但尚需总生存数据的支持。

(3)不可手术的Ⅲ期NSCLC 的化疗:同步放化疗。

不可手术的Ⅲ期NSCLC 主要包括:①同侧纵隔淋巴结多枚转移成巨大肿块或多站转移(ⅢA:T1-2N2或ⅢB:T3-4N2);②对侧肺门、纵隔淋巴结,或同、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移(ⅢB:T1-2N3;ⅢC:T3-4N3);③病灶侵犯心脏、主动脉和食管(ⅢA:T4N0-1)等情况。

RTOG 9410 研究[23]比较了同步放化疗与序贯放化疗的疗效,结果显示,同步放化疗的中位生存期为17 个月,5 年生存率为16%;而序贯放化疗的中位生存期仅有14.6 个月,5 年生存率为10%,提示同步放化疗优于序贯放化疗。一项纳入6 个临床研究共1 024 例患者的荟萃分析结果显示,同步放化疗减少了26%的死亡风险,取得了10%的2 年绝对获益,同时具有更好的PFS。CALGB8433 研究[24]评价了序贯放化疗与单纯放疗的效果,结果也显示,序贯放化疗的中位生存期为13.7 个月,而单纯放疗仅有9.6 个月。CALGB39801 研究[25]对比了诱导化疗后同步放化疗与单纯同步放化疗的效果,结果显示,两组患者疗效的差异无统计学意义,但是同步放化疗之前增加诱导化疗会导致副作用增加。与SWOG 9019 研究[26]对比,未做巩固化疗者,其5 年生存率仅17%。ECOG 1594 研究[27]评价了Ⅲ期同步放化疗后巩固化疗是否会带来生存获益,结果显示,中位生存期达26 个月,5 年生存率达29%。

PACIFIC 研究[28]是一项针对不可手术切除的局部晚期NSCLC 根治性同步放化疗后,予以PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂的Ⅲ期随机对照研究,结果显示,同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组患者的PFS 显著优于对照组。2021 年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议公布了度伐利尤单抗巩固治疗组的5 年总生存率(42.9%),显著高于对照组(33.4%)。

专家共识3:(1)可完全手术切除的Ⅲ期NSCLC 患者。①首选推荐术后4～6 周开始化疗,最晚不超过术后3 个月,推荐含铂双药辅助化疗,化疗周期一般不超过4 个周期。②可选策略,术前2～3 个周期新辅助化疗±免疫检查点抑制剂(ICI)(纳武利尤单抗),3～4 周后行根治性手术切除,术后推荐化疗联合ICI 治疗。③常用的化疗药物包括长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞、依托泊苷、顺铂/卡铂;常用的ICI 包括阿替利珠单抗、舒格利单抗。④对于非鳞状NSCLC,优先推荐培美曲塞联合顺铂;对于鳞状NSCLC,优先推荐吉西他滨、紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇/多西他赛联合顺铂方案。

(2)不可手术的Ⅲ期NSCLC 患者。①推荐同步放化疗,序贯ICI(度伐利尤单抗)维持治疗。不能耐受同步放化疗的患者,序贯化放疗的治疗模式也可以带来生存获益。②对于难以耐受或不愿意接受放疗的患者,可参照Ⅳ期驱动基因阴性NSCLC 患者中的方案化疗。③同步放化疗方案主要包括顺铂+依托泊苷、顺铂+多西他赛、卡铂+紫杉醇或顺铂/卡铂+培美曲塞等。不能耐受联合化疗的患者可考虑单药化疗。

1.1.4 Ⅳ期NSCLC:化疗为基础的综合治疗。

(1)一线化疗。

a.鳞状NSCLC:一线推荐第3 代含铂双药方案化疗,优选吉西他滨或紫杉类药物联合顺铂或卡铂。SWOG9509 研究[29]比较了长春瑞滨联合顺铂与紫杉醇联合卡铂的疗效,客观缓解率(ORR)分别为28%、25%,中位OS 均为8 个月,1 年生存率分别为36%、38%,但长春瑞滨方案较紫杉醇方案具有更高的骨髓抑制发生率。ECOG1594 研究[30]入组1 105 例Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC 患者,结果显示,一线化疗中,铂类药物联合吉西他滨、紫杉醇、多西他赛治疗NSCLC 疗效相似,但在鳞癌亚组,吉西他滨方案较其他方案具有更长的PFS 和OS(分别为4.4、9.4 个月),奠定了吉西他滨作为鳞状NSCLC 标准一线化疗的地位。TAX 326 研究[31]比较了多西他赛联合铂类药物与长春瑞滨联合铂类药物的疗效,结果显示,多西他赛联合铂类药物方案的总生存情况优于长春瑞滨联合铂类药物方案,两组患者的中位生存期分别为11.3、10.1 个月(P=0.044),1 年生存率分别为46%、41%,2 年生存率分别为21%、14%,客观缓解率分别为32%、25%(P=0.029)。

b.非鳞状NSCLC:一线推荐含铂双药方案化疗,优选培美曲塞联合顺铂或卡铂。PointBreak 研究[32]结果显示,对于转移性肺癌NSCLC 患者,以紫杉类药物为基础的治疗方案比以培美曲塞为基础的治疗方案毒性更明显,卡铂/培美曲塞/贝伐珠单抗是一种合理的选择。一项评估培美曲塞联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂治疗ⅢB/Ⅳ期非鳞状NSCLC 患者疗效的Ⅲ期随机试验结果提示,培美曲塞方案较吉西他滨方案延长了中位OS(12.6 个月vs.10.9 个月,HR=0.84,95%CI=0.71～0.99,P=0.03)[10]。

PARAMOUNT 研究[33]分析了一线化疗的最佳周期数,结果表明,第4～6 个周期的化疗仍能够使肿瘤持续缩小,说明一线4 个周期的含铂治疗方案并非最佳。一项荟萃分析[34]结果也显示,接受6 个周期化疗患者的中位PFS 为6.09 个月,少于6 个周期化疗患者的中位PFS 为5.33 个月。其中,419 例接受6 个周期化疗的患者、416 例接受3～4 个周期的患者中,分别有173、152 例患者有不同程度的客观缓解。但是治疗持续时间越长,3 级以上的贫血发生率越高。提示对于晚期NSCLC 患者,大于6 个周期一线含铂化疗与3～4 个周期一线含铂化疗比较并没有明显改善患者的生存期。因此,一线化疗周期数常规推荐4～6 个周期,但具体周期数需综合考虑患者的疗效和安全性。

(2)一线化疗联合免疫治疗。

a.鳞状NSCLC:对于初治鳞状NSCLC 患者,无论PD-L1表达水平,ICI 联合化疗都可带来生存获益。KEYNOTE-407 研究[35]入组初治转移性非鳞状NSCLC 患者,随机接受帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇或卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇,结果显示,帕博利珠单抗联合化疗显著延长了患者的中位PFS(6.4 个月vs.4.8 个月,HR=0.56,P＜0.001),也显著延长了患者的中位OS(15.9 个月vs.11.3 个月,HR=0.64,P＜0.001)。GEMSTONE-302 研究[36]评估了舒格利单抗或安慰剂联合含铂双药化疗一线治疗驱动基因阴性Ⅳ期鳞状或非鳞状NSCLC 患者的疗效和安全性,舒格利单抗组、安慰剂组患者的中位OS 分别为25.4、16.9 个月(HR=0.65,95%CI=0.50～0.84,P=0.000 8),2 年总生存率分别为 51.7%、35.6%,鳞癌亚组患者OS 的HR为0.56。CAMEL1sq研究[2]是一项随机、安慰剂对照、双盲的Ⅲ期临床试验,旨在评估卡瑞利珠单抗或安慰剂联合化疗作为晚期鳞状NSCLC 一线治疗的疗效和安全性,纳入既往未接受系统治疗的ⅢB—Ⅳ期鳞状NSCLC 患者。该研究结果显示,卡瑞利珠单抗联合化疗使患者的中位PFS 得到改善(8.5 个月vs.4.9 个月,HR=0.37,95%CI=0.29～0.47,P＜0.000 1)。卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的ORR 为64.8%,中位持续缓解时间(mDoR)为13.1 个月,均显著高于安慰剂联合化疗组。2022 年欧洲肺癌大会报道,卡瑞利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组患者的中位OS 分别为27.4 个月vs.15.5 个月(HR=0.57,95%CI=0.44～0.75,单侧P＜0.000 1);两组患者的2 年、3 年生存率分别为53.9%vs.35.0%、42.6%vs.23.7%;无论PD-L1表达水平,各亚组均可从卡瑞利珠单抗联合化疗中获益。ORIENT-12 研究[37]纳入表皮生长因子受体(EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的局部晚期或晚期鳞状NSCLC 患者,随机接受信迪利单抗或安慰剂联合化疗,结果显示,中位随访12.9 个月,信迪利单抗组与安慰剂组患者的中位PFS 分别为5.5 个月vs.4.9 个月(HR=0.536,95%CI=0.422～0.681,P＜0.000 01),ORR 分别为44.7%vs.35.4%;中期分析时OS 数据不成熟,但信迪利单抗较安慰剂具有延长OS 的趋势(HR=0.567,95%CI=0.353～0.909,P=0.017 01)。RATIONALE 307 研究[38]旨在评估替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗ⅢB/Ⅳ期鳞状NSCLC 的疗效和安全性。该研究结果显示,相较于单纯化疗组,替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组或替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+卡铂组均明显延长了中位PFS,中位PFS 分别为7.6 个月vs.5.5 个月(HR=0.52,P＜0.001)、7.6 个月vs.5.5 个月(HR=0.48,P＜0.001),疾病进展风险分别下降48%、52%。Ⅳ期亚组中,替雷利珠单抗联合紫杉醇组、替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇组和单纯化疗组的中位PFS 分别为7.6、7.4、5.2 个月,ORR 分别为67.1%、70.9%和44.2%,缓解持续时间(DOR)分别为6.9、8.6 和4.2 个月,完全缓解率分别为4.2%、2.5%和0.8%。研究发现,PFS 的改善与PD-L1 的表达水平无关。

b.非鳞状NSCLC:对于非鳞状NSCLC 患者,PD-L1 表达≥50%,一线治疗推荐单药ICI 治疗。但是,无论PD-L1 表达水平如何,ICI 联合化疗都可获得生存获益。对于初治非鳞状NSCLC 患者,如无免疫治疗禁忌证,一线建议化疗联合ICI 治疗。KEYNOTE-024 研究[39]入组305 例PD-L1 TPS 均≥50%且EGFR/ALK 野生型晚期NSCLC(包括腺癌和鳞癌)患者,发现帕博利珠单抗较化疗显著延长了PFS(HR=0.50)和OS(HR=0.63),且不良反应发生率低于化疗。KEYNOTE-042 研究[40]结果显示,在PD-L1 表达水平≥1%但无EGFR 突变或ALK 重排的晚期非鳞状或鳞状NSCLC 患者中比较了帕博利珠单抗单药治疗与铂类药物化疗作为一线治疗的效果,在PD-L1水平≥50%的患者中,与化疗组(12.2 个月,95%CI=10.4～14.2)相比,接受帕博利珠单抗单药治疗的OS 更长(20.0 个月,95%CI=15.4～24.9),差异有统计学意义(HR=0.69,95%CI=0.56～0.85,P=0.000 3)。KEYNOTE-189 研究[41]评价了帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗一线治疗EGFR/ALK 阴性的转移性非鳞状NSCLC 的疗效和安全性,结果显示,中位随访46.3 个月,帕博利珠单抗组、安慰剂组患者的中位PFS 分别为9.0 个月vs.4.9 个月(HR=0.50,95%CI=0.41～0.59),中位OS 分别为22.0 个月vs.10.6 个月(HR=0.60,95%CI=0.50～0.72),2 年、3 年的总生存率分别为45.7%vs.27.3%、31.3%vs.17.4%;并且不同PD-L1 TPS 水平,均从帕博利珠单抗联合化疗中生存获益。CameL Ⅲ期临床研究[42]评价了卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性非鳞状NSCLC的疗效,结果显示,中位随访11.9 个月,卡瑞利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组显著延长了中位PFS(11.3 个月vs.8.3 个月,HR=0.60,P=0.000 1),卡瑞利珠单抗联合化疗组、单纯化疗组患者的ORR 分别为60.5%vs.38.6%;中位随访19.3 个月,卡瑞利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组显著延长了中位OS(27.9 个月vs.20.5 个月,HR=0.73,95%CI=0.55～0.96,P=0.011 7)。RATIONALE 304 研究[43]结果显示,对于初治非鳞状NSCLC 患者,相较于单纯化疗,中位随访9.8 个月,替雷利珠单抗联合化疗可明显延长中位PFS(9.7 个月vs.7.6 个月,HR=0.645,95%CI=0.462～0.902,P=0.004 4)、提高ORR(57.4%vs.36.9%)和延长DOR(8.5 个月vs.6.0 个月),且无论PD-L1 表达如何均获益,OS 方面有获益的趋势。信迪利单抗对比安慰剂联合化疗一线治疗驱动基因阴性的非鳞状NSCLC 患者的ORIENT-11 研究[44]结果显示,信迪利单抗联合化疗组比安慰剂联合化疗组明显延长中位OS,两组患者的OS分别为24.2 个月vs.16.8 个月(HR=0.65,95%CI=0.50～0.85)。GEMSTONE-302 研究[36]结果也显示,舒格利单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组患者的中位OS 分别为25.4 个月vs.16.9 个月(HR=0.65,95%CI=0.50～0.84,P=0.000 8),2 年总生存率分别为 51.7%vs.35.6%;在所有亚组中均观察到一致的OS 获益,其中非鳞癌亚组OS 的HR为0.72。

(3)一线化疗联合抗血管生成治疗。

非鳞状NSCLC 患者,一线推荐贝伐珠单抗联合含铂双药化疗。BEYOND 研究[45]旨在观察贝伐珠单抗或安慰剂联合紫杉醇+卡铂一线治疗非鳞状NSCLC 的疗效和安全性,结果显示,贝伐珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗明显延长了中位PFS(9.2 个月vs.6.5 个月,HR=0.40,95%CI=0.29～0.54,P＜0.000 1)、中位OS(24.3 个月vs.17.1 个月,HR=0.68,95%CI=0.50～0.93,P＜0.015 4);两组患者的ORR 分别为54.4%vs.26.3%(P＜0.000 1),疾病控制率(DCR)分别为94.4%vs.88.7%。ECOG4599[46-48]为一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验,对比贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂与单纯紫杉醇+卡铂一线治疗非鳞状NSCLC 的疗效,结果显示,贝伐珠单抗联合化疗延长了中位PFS(6.2 个月vs.4.5 个月,HR=0.66,95%CI=0.57～0.77,P=0.001)和OS(12.3 个月vs.10.3 个月,HR=0.79,95%CI=0.67～0.92,P=0.003);但贝伐珠单抗联合化疗也明显增加3 级以上不良反应。

(4)维持治疗。

a.鳞状NSCLC:一线吉西他滨联合铂类药物化疗后疾病控制有效且卡诺夫斯凯计分(KPS)较好的肺鳞癌患者,可行吉西他滨单药维持治疗。一项Ⅲ期临床试验[49]结果显示,吉西他滨联合顺铂一线化疗后,吉西他滨单药维持与姑息治疗相比延长了疾病进展时间(3.6 个月vs.2.0 个月,P＜0.001),其中KPS 评分较好(＞80 分)的患者,中位OS 有更为显著的获益(25.3 个月vs.12.2 个月,HR=2.1,95%CI=1.2～3.8)。IFCT-GFPC 0502 研究[50]结果显示,吉西他滨联合顺铂一线化疗后使用吉西他滨单药维持,较最佳支持治疗组延长了PFS(3.8 个月vs.1.9 个月,HR=0.56,95%CI=0.44～0.72,P＜0.001)。如果患者不能耐受吉西他滨,维持药物可选择多西他赛等。一项Ⅲ期临床研究[51]结果显示,吉西他滨联合顺铂一线化疗后使用多西他赛维持治疗,较疾病进展后使用多西他赛治疗延长了PFS(5.7 个月vs.2.7 个月,P=0.000 1)和中位OS(12.3 个月vs.9.7 个月,P=0.085 3)。中国人群多西他赛维持治疗推荐剂量为60 mg/m2,每3 周1 次[52]。目前,鳞状NSCLC 化疗联合ICI 临床试验4～6 个周期治疗后,继续ICI维持治疗,疗程一般为2 年,维持治疗的ICI 包括帕博利珠单抗[22]、纳武利尤单抗[53]等。

b.非鳞状NSCLC:一线4～6 个周期化疗后疾病未进展的转移性非鳞状NSCLC 患者,可选择维持治疗,培美曲塞联合铂类药物化疗后可选择培美曲塞维持治疗;贝伐珠单抗联合含铂双药化疗,后续可选择贝伐珠单抗维持治疗。一项在含铂化疗后肿瘤未进展的晚期NSCLC 患者中评价最佳支持治疗联合或不联合培美曲塞维持治疗的Ⅲ期随机试验[54]结果显示,最佳支持治疗联合培美曲塞维持治疗组的OS 为13.4 个月,而单纯最佳支持治疗组的OS 仅为10.6 个月(HR=0.50,95%CI=0.42～0.61,P＜0.000 1)。Paramount 研究[55]结果也显示,培美曲塞诱导化疗后,给予培美曲塞原药维持治疗较安慰剂可显著改善晚期非鳞状NSCLC 患者的总生存情况,中位OS 分别为13.9 个月vs.11.0 个月(HR=0.78,95%CI=0.64～0.96,P＜0.019 5),1 年、2 年的生存率分别为58%vs.45%、32%vs.21%。AVAPERL[56-57]研究评估了贝伐珠单抗联合培美曲塞较单纯贝伐珠单抗维持治疗局部晚期或晚期非鳞状NSCLC 的疗效,结果显示,贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗较单纯贝伐珠单抗维持治疗明显延长了中位PFS,两组患者的中位PFS 分别为10.2 个月vs.6.6 个月(HR=0.50,P＜0.001];但是双药维持并没有带来生存获益,两组患者的中位OS 分别为17.1 个月vs.13.2 个月(HR=0.87,95%CI=0.63～1.21,P=0.29)。目前,非鳞状NSCLC 化疗联合ICI 治疗的临床试验推荐,对于化疗联合ICI 治疗4～6 个周期后疾病未进展的患者,建议给予ICI 维持治疗。现有的证据建议ICI 维持治疗至疾病进展、不能耐受的毒性或ICI 总疗程2 年。维持治疗的ICI 包括帕博利珠单抗[41]、卡瑞利珠单抗[42]、替雷利珠单抗[43]和信迪利单抗[44]。

(5)二线治疗。

a.鳞状NSCLC:对于一线治疗进展后的患者,二线建议多西他赛或吉西他滨或长春瑞滨单药化疗,也可考虑使用阿法替尼、纳武利尤单抗、替雷利珠单抗单药治疗。一项纳入373 例患者,对比多西他赛、长春瑞滨或异环磷酰胺二线治疗含铂化疗后进展的NSCLC 的Ⅲ期临床研究[58]结果显示,尽管多西他赛组患者的有效率高于长春瑞滨组或异环磷酰胺组,但三组患者总生存情况的差异无统计学意义。

b.非鳞状NSCLC:非鳞状NSCLC 患者,二线治疗可考虑纳武利尤单抗、替雷利珠单抗、多西他赛或培美曲塞。CheckMate 078 研究[59]探讨了纳武利尤单抗比较多西他赛二线治疗含铂化疗进展的ⅢB—Ⅳ期EGFR/ALK 阴性NSCLC 的疗效,与多西他赛相比,纳武利尤单抗显著延长了中位OS(12.0 个月vs.9.6 个月,HR=0.68,97.7%CI=0.52～0.90,P=0.000 6)。在不同的PD-L1 表达水平及组织学类型中,纳武利尤单抗组均观察到生存获益,且不良反应方面更优。替雷利珠单抗对比多西他赛二线/三线治疗 NSCLC 的RATIONALE 303 研究[60]结果也显示,替雷利珠单抗较多西他赛显著延长了中位OS(17.2 个月vs.11.9 个月,HR=0.64,95%CI=0.53～0.78,P＜0.000 1)。

(6)三线治疗。

无论鳞状或非鳞状NSCLC,若患者一般情况好,可考虑进行三线化疗,一般以单药化疗为主,可选择多西他赛、长春瑞滨单药节拍化疗。在一项前瞻性、多中心、随机临床研究中[61],NSCLC 患者随机接受口服长春瑞滨胶囊节拍化疗或标准长春瑞滨胶囊治疗,两组患者的中位OS 无差异,中位PFS为4.3 个月vs.3.9 个月,但是节拍组患者化疗相关毒性显著降低。

如患者一般情况不佳,可选择安罗替尼靶向治疗、免疫治疗,或合适的联合治疗方案。ALTER0302 研究[62]结果显示,二线治疗复发后使用安罗替尼维持治疗相较于安慰剂在PFS方面有显著优势(4.8 个月vs.1.2 个月,HR=0.32,P＜0.000 1),但两组患者中位OS 的差异无统计学意义(9.3 个月vs.6.3 个月,HR=0.78,P=0.231 6)。ALTER 0303 研究[63]同样比较了二线治疗复发后的NSCLC 使用安罗替尼与安慰剂的差异,安罗替尼组和安慰剂组患者的中位OS(9.6 个月vs.6.3 个月,HR=0.68,P=0.001 8)、中位PFS(5.4 个月vs.1.4 个月,HR=0.25,P＜0.000 1)均有显著延长。RATIONALE 303 研究结果[60]显示,使用含铂双药多线治疗失败后的NSCLC 患者,使用替雷利珠单抗或多西他赛维持治疗,替雷利珠单抗显著延长了OS,两组患者的中位OS 分别为17.2 个月vs.11.9 个月(HR=0.64,95%CI=0.53～0.78,P＜0.000 1)。

专家共识4:(1)一线治疗。推荐含铂双药联合化疗±抗血管靶向治疗或ICI,方案包括培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨联合顺铂/卡铂。对于鳞状NSCLC,优先推荐紫杉类、吉西他滨联合铂类双药;对于非鳞状NSCLC,优先推荐含培美曲塞的方案。体力状态评分(PS)为2～3 分,推荐单药化疗或最佳支持治疗。一线化疗周期数建议4～6 个周期。(2)维持治疗。一线治疗后疾病未进展,建议维持治疗,可选择化疗/ICI/抗血管靶向治疗,或联合治疗。(3)二线治疗。一线化疗后进展的患者,可考虑化疗、ICI 单药治疗,鳞状NSCLC 患者还可考虑阿法替尼单药治疗。可选化疗药物为多西他赛(鳞状NSCLC 优选)/吉西他滨/长春瑞滨/培美曲塞(非鳞状NSCLC 优选)。(4)三线治疗。可根据患者既往方案和身体状况选择化疗/安罗替尼/ICI 治疗,或联合治疗。

1.2 驱动基因阳性NSCLC

1.2.1 Ⅰ—Ⅲ期EGFR 突变阳性NSCLC 的一线化疗:(1)ⅠA 期EGFR 突变阳性(mEGFR)NSCLC,首选手术切除,术后不需辅助化疗,以随访观察为主(参考驱动基因阴性的ⅠA 期NSCLC 患者的治疗)。

(2)ⅠB 期mEGFR NSCLC 首选手术切除;2021 年NCCN指南推荐,肿瘤完全切除后可考虑奥希替尼辅助治疗。现有证据提示,ⅠB 期NSCLC(包括有高危因素者)患者,不推荐辅助化疗。

(3)Ⅱ—ⅢA 期mEGFR NSCLC:ADJUVANT 研究[64]纳入222 例mEGFR、完全切除的NSCLC 患者,比较吉非替尼对比长春瑞滨+顺铂的疗效,结果显示,与化疗相比,吉非替尼显著延长了中位DFS(18 个月vs.28.7 个月,HR=0.6,P=0.005 4),但未显著延长中位OS。EVIDENCE 研究[65]对比了埃克替尼与标准辅助化疗在Ⅱ—ⅢA 期mEGFR NSCLC 完全切除术后辅助治疗的疗效,结果显示,埃克替尼显著提高了3 年无病生存率(32.47%vs.63.88%,P＜0.001),显著延长了中位DFS(22.1 个月vs.47.0 个月,HR=0.36,P＜0.001)。此外,CTONG1103 研究[66]纳入72 例ⅢA 期mEGFR NSCLC 患者,比较厄洛替尼与吉西他滨+顺铂(GC)方案作为新辅助治疗的疗效,结果表明,厄洛替尼与GC 新辅助治疗的ORR 分别为54.1%vs.34.3%(P=0.092),PFS 分别为21.5 个月vs.11.4 个月(P＜0.001),两组患者OS 的差异无统计学意义。

(4)ⅢB—ⅢC 期mEGFR NSCLC2021 年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐,对于可手术的ⅢB 期mEGFR NSCLC 患者,先术前行新辅助化疗,术后行4 个周期含铂双药辅助化疗后再口服奥西替尼或埃克替尼靶向治疗(化疗主要参考ⅢB期驱动基因阴性NSCLC 的化疗方案)。

2020 年世界肺癌大会(WCLC)[67]上发表了一项关于Ⅲ期不可手术的mEGFR NSCLC 患者的研究,共纳入182 例患者(mEGFR 31 例,野生型EGFR 145 例)行同步放化疗,mEGFR和野生型EGFR 患者的中位PFS 分别为10.5 个月vs.10.8 个月,中位OS 分别为48.0 个月vs.40.6 个月,两组的差异无统计学意义。此外,mEGFR NSCLC 患者接受同步放化疗较酪氨酸激酶抑制剂(TKI)初始单药治疗明显延长了中位PFS(23.2 个月)和中位OS(54.1 个月)。因此,不论EGFR 突变状态如何,同步化放疗后续度伐利尤单抗维持治疗是目前不可切除的Ⅲ期NSCLC 的标准治疗方案。

1.2.2 Ⅳ期EGFR 突变阳性NSCLC 的一线化疗:虽然EGFR突变阳性患者优选靶向治疗,但身体对靶向药耐受性差的患者,可参考驱动基因阴性NSCLC 患者选择化疗方案。IMpower150 研究[68-69]包含10% EGFR 突变的晚期NSCLC 患者,对比单纯含铂化疗(CP)、含铂化疗联合贝伐珠单抗(BCP)、含铂化疗联合贝伐珠单抗+阿替利珠单抗(ABCP)的疗效。中位随访时间为39.3 个月,在EGFR 敏感突变患者中,ABCP 组较BCP 组的OS 明显改善(HR=0.60,95%CI=0.31～1.14)。基线肝转移亚组,ABCP 组的OS 相较于BCP 组也有改善(HR=0.68,95%CI=0.45～1.02)。无论EGFR 敏感突变(HR=1.0,95%CI=0.57～1.74)或肝转移组(HR=1.01,95%CI=0.68～1.51),CP 与BCP 相比均没有生存获益。JMIT研究[70]对比了吉非替尼联合或不联合培美曲塞一线治疗非鳞状NSCLC 的疗效,结果显示,吉非替尼联合培美曲塞组的中位PFS 较吉非替尼单药组延长近5 个月(15.8 个月vs.10.9 个月,HR=0.68,95%CI=0.48～0.96,P=0.029)。NEJ009 Ⅲ研究[71]比较了吉非替尼单药或吉非替尼联合培美曲塞+卡铂一线治疗EGFR 突变晚期NSCLC 的疗效,中位随访时间为43.9 个月,吉非替尼联合化疗相比吉非替尼单药显著延长了中位PFS(20.93 个月vs.11.17 个月,HR=0.50,95%CI=0.40～0.63,P＜0.001),校正后的中位PFS 为32.5 个月vs.20.70 个月(HR=0.58,95%CI=0.46～0.73,P＜0.001);两组患者的中位OS 分别为49.03vs.38.47 个月(HR=0.82,95%CI=0.64～1.06,P=0.127)。

1.2.3 Ⅳ期EGFR 突变NSCLC 耐药后的化疗:一项纳入1 231 例患者的荟萃分析[72]对比了一线吉非替尼/厄洛替尼与基于含铂化疗方案治疗EGFR 19 del 突变或L858R 突变的NSCLC 患者的疗效。该研究将患者随机分为两组,其中632 例接受EGFR-TKI 治疗,599 例接受含铂双药化疗。结果显示,在平均35.0 个月的随访中,有780 例患者死亡,1 004 例患者疾病进展,EGFR-TKI 组与化疗组患者OS 的差异无统计学意义(HR=1.01,95%CI=0.88～1.17,P=0.84)。但EGFR-TKI 组患者的PFS 较化疗组显著延长(HR=0.37,95%CI=0.32～0.42,P＜0.001)。疾病进展后,73.8%的化疗组患者接受了EGFR-TKI 治疗,65.9%的EGFR-TKI 组患者接受了化疗。疾病进展后,随机分配到EGFR-TKI 治疗组患者的OS 比随机分配到化疗组患者的OS 短(12.8 个月vs.19.8 个月)。说明Ⅳ期EGFR 突变NSCLC 耐药后行含铂双药化疗或多西他赛、培美曲塞单药化疗可延长OS。

IMPRESS 研究[73]评价了EGFR 突变NSCLC 一线吉非替尼治疗耐药后,吉非替尼联合化疗对比单纯化疗的疗效。结果显示,联合用药患者的PFS 并没有较单纯化疗患者延长,OS反而更短(中位OS:13.4 个月vs.19.5 个月,HR=1.44,P=0.016)。

2019 年WCLC 会议[74]上发表的一项特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI 治疗失败的EGFR 突变阳性T790 M 阴性晚期NSCLC 患者的Ⅱ期临床研究结果显示,ORR 达50%,DCR 达87.5%,中位DOR 为7.0 个月,整体人群PFS 达7.0个月,PD-L1 表达阳性患者的PFS 可达8.3 个月。

2021 年ESMO 会议上报道的ORIENT-31 研究[75]是全球首个证实PD-1 免疫抑制剂±贝伐珠单抗联合化疗相比当前标准治疗能够显著延长EGFR-TKI 治疗失败的EGFR 突变非鳞状NSCLC 人群PFS 的前瞻性、双盲Ⅲ期研究。受试者按照1 ∶1 ∶1 随机分为三组(A 组:信迪利单抗+IBI305+培美曲塞+顺铂;B 组:信迪利单抗+安慰剂2+培美曲塞+顺铂;C 组:安慰剂1+安慰剂2+培美曲塞+顺铂)。该研究结果表明,相较于C组,A 组患者的中位PFS 显著延长(6.9 个月vs.4.3 个月,HR=0.464,95%CI=0.337～0.639,P＜0.000 1);与化疗组相比,四药联合方案的ORR 更高(43.9%vs.25.2%),但中位DOR 却未见明显差异(8.3 个月vs.7 个月);B 组对比C 组的数据尚未成熟,但在数值上显示了一定的PFS 获益趋势。

1.2.4 ⅢB—Ⅳ期ALK、肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS1)融合NSCLC 的化疗:欧洲和亚洲人群的Ⅲ期随机对照ALUR 研究[76]结果显示,在克唑替尼及至少一次化疗治疗失败的患者中,与培美曲塞或多西他塞相比,阿来替尼显著降低疾病进展风险达85%(HR=0.15,P＜0.001),阿来替尼组患者的中位PFS 为9.6 个月,化疗组患者仅1.4 个月。ALK 融合NSCLC 的早期治疗,化疗相比第2 代、第3 代ALK-TKI 而言,PFS 无延长。克唑替尼经典荟萃研究PROFILE 1007 研究[77]、PROFILE 1014 研究[78]和PROFILE 1029 研究[79],将克唑替尼分别与单药化疗或含铂双药化疗(培美曲赛/多西他赛单药,培美曲赛+顺铂/卡铂)进行疗效比较,结果提示,克唑替尼较单药化疗组或含铂双药化疗组,可显著改善患者的ORR,延长患者的PFS 和OS。ALK-TKI 耐药后的患者,后续用药可根据二次基因检测结果,若仍为ALK 融合,可继续ALK 抑制剂治疗。若无ALK 融合,化疗可参考驱动基因阴性NSCLC 患者的治疗。

目前,关于ROS1 阳性患者靶向治疗进展后治疗方案的选择并无太多新的临床研究,但鉴于ROS1 与ALK 的同源性及克唑替尼同样适用于ALK 阳性患者,CSCO 指南推荐采用与ALK 阳性患者靶向治疗进展后类似的治疗方案。化疗作为ROS1 融合NSCLC 的早期治疗,相比靶向药物,PFS 无延长。

1.2.5 其他罕见靶点NSCLC 的化疗(BRAF/HER-2/MET/RET/KRASG12C/NTRK):罕见靶点有BRAF V600E/HER-2/MET/RET/KRAS G12C/NTRK 等。拉罗替尼、恩曲替尼已被批准可用于NTRK 基因融合的所有实体瘤的治疗,但在国内药物可及性不佳。亦缺乏更多数据对拉罗替尼/恩曲替尼与化疗在Ⅳ期NTRK 融合NSCLC 的疗效和安全性进行比较。BRAF V600E 突变的NSCLC 患者,目前尚无相关靶点药物获批用于NSCLC 的治疗。针对罕见靶点突变,除特泊替尼、赛沃替尼已获批用于MET14 外显子跳跃突变,普拉替尼获批用于RET 融合,索托拉西布已获批用于KRAS G12C 突变,DS-8201获批用于HER-2 突变的NSCLC 适应证外,大部分的罕见突变尚无相关靶点药物获准用于NSCLC 的治疗。这些罕见靶点突变的NSCLC 的化疗主要参考Ⅳ期无驱动基因突变NSCLC 的治疗方案。

专家共识5:(1)EGFR 突变阳性患者,ⅠA 期患者首选手术,术后不需辅助化疗,以随访观察为主;ⅠB 期患者首选手术,术后可口服奥希替尼辅助治疗,不推荐进行辅助化疗;Ⅱ—ⅢA 期患者,首选靶向治疗,化疗与靶向治疗相比,无PFS和OS 获益;可手术的ⅢB 期患者,可先行新辅助化疗,术后辅助治疗后可继续奥西替尼靶向治疗,对于不可手术的ⅢB—ⅢC 期患者,同步化放疗后续度伐利尤单抗是标准治疗方案;Ⅳ期可选择EGFR-TKI 联合化疗。(2)NSCLC 患者EGFR-TKI耐药后推荐再次行基因检测。如无EGFR-TKI 治疗获益可能,可选择含铂双药或单药化疗±EGFR-TKI。(3)ALK 或ROS1融合等罕见基因突变的局部晚期或Ⅳ期NSCLC,首选靶向治疗;如选择化疗,可参考无驱动基因突变NSCLC 的化疗方案。

2 SCLC

SCLC 是肺癌中恶性程度较高、预后较差的一种病理类型,约占肺癌的15%。SCLC 对于化疗、放疗均相对敏感。以铂类为基础的化疗仍是SCLC 的一线标准治疗,但是SCLC 易复发,且复发后治疗更加困难。故预后极差,存活期一般为1 年左右,2 年总生存率不足5%。

2.1 局限期SCLC(LS-SCLC)

《CSCO 小细胞肺癌诊疗指南2022 版》指出,在标准分期评估后临床诊断分期为Ⅰ—ⅡA 期(T1-2,N0,M0)的SCLC 患者最有可能因手术获益,所占比例约为5%[80]。患者术前应进行病理纵隔分期。首选的手术术式仍为肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术,术后行辅助化疗,术后淋巴结分期为N1的患者,可考虑纵隔区域淋巴结放射治疗;N2淋巴结转移的患者,术后可考虑纵隔放疗。目前的研究指出,非手术组与手术组患者的5 年生存率分别为4%～44%与27%～73%[1,81]。依托泊苷联合铂类药物是LS-SCLC 一线治疗的标准化疗方案,推荐LS-SCLC 患者行化疗后预防性脑照射(PCI)或脑部磁共振随访。

2.2 广泛期SCLC(ES-SCLC)

2.2.1 一线治疗:目前,ES-SCLC 化疗一线治疗方案为在顺铂/卡铂+依托泊苷的基础上联合应用免疫治疗。IMpower133研究是近20 年来第1 个ES-SCLC 一线治疗取得有临床意义OS 改善的研究。相比于传统单一EP(依托泊苷+卡铂)化疗,在EP 为基础的治疗方案上加用阿替利珠单抗用于未经选择的ES-SCLC 患者,能够明显延长PFS(5.2 个月vs.4.3 个月,HR=0.77,95%CI=0.62～0.96,P＜0.05)和OS(12.3 个月vs.10.3 个 月,HR=0.70,95%CI=0.54～0.91,P=0.007)。CASPIAN 研究也在生存期方面有获益,化疗+度伐利尤单抗联合组的中位OS 为13.0 个月(而化疗单药组仅为10.3 个月),死亡风险降低了27%。另外,在1 年、1 年6 个月的总生存率方面,度伐利尤单抗联合化疗与单纯化疗相比同样具有明显的优势,分别为53.7%vs.39.8%、33.9%vs.24.7%。在ORR方面同样存在优势,度伐利尤单抗联合化疗与单纯化疗的ORR 分别为67.9%和57.6%。化疗联合度伐利尤单抗组在1 年时仍有22.7%的患者存活,而单纯化疗组仅为6.3%,表明化疗联合免疫治疗方案有更强、更持久的抗肿瘤作用。ASTRUM-005 研究[82]纳入585 例SCLC 患者,随机分组至斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂化疗(EC)对比化疗组(389 例vs.196 例),联合组对比化疗组的结果显示,中位OS 为15.4 个月vs.10.9 个月(HR=0.62),2 年总生存率为43.2%vs.8.0%。亚洲人群中,中位OS 为16.03 个月vs.11.10 个月(HR=0.59)。提示斯鲁利单抗+EC 化疗一线治疗可显著改善ES-SCLC 患者的OS,且安全性和耐受性良好。

此外,铂类药物联合伊立替康也作为一线可选择方案。对于顺铂不耐受患者,可选择洛铂联合依托泊苷方案。国内研究者开展了依托泊苷+洛铂(EL) 对比EP 方案用于ES-SCLC 的Ⅲ期研究[83],根据研究结果推荐洛铂也可作为中国地区ES-SCLC 一线化疗可选药物。该研究纳入患者234 例,EP 组与EL 组患者的中位PFS 分别为5.79 个月vs.5.17 个月(P＞0.05),中位OS 分别为11.56 个月vs.12.52 个月(P＞0.05),DCR 分别为82.64%vs.83.78%(P=0.861 8),两组疗效相当。

2.2.2 后线治疗:由于SCLC 初始治疗后通常易继发耐药或出现复发,复发率高。1 类证据推荐拓扑替康作为后线治疗药物。拓扑替康可有静脉输注或口服给药2 种方式,一项Ⅲ期研究结果显示,拓扑替康口服给药在疗效及耐受性方面与静脉给药相似,ORR 分别为18.3%和21.9%,OS 分别为33 和35 周,口服给药相对方便[84]。拓扑替康口服给药相比最佳支持治疗用于复发难治SCLC 的Ⅲ期临床研究显示,拓扑替康口服给药能够延长患者生存时间和改善患者生活质量[85]。

在一线治疗结束≤6 个月内进展或复发的患者,《CSCO小细胞肺癌诊疗指南2022 版》新增包括紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、口服型依托泊苷、长春瑞滨、吉西他滨,以上均列为推荐级别2A 类。苯达莫司汀作为Ⅲ级推荐,推荐级别为2B 类。SCLC 二线或后线治疗效果相比一线治疗差很多,在这些推荐药物中,各类二线方案的优劣缺少循证医学证据,临床使用时一般根据医师的用药习惯和药物可及性来选择。有研究结果显示,拓扑替康单药的疗效与环磷酰胺联合阿霉素、长春新碱(CAV)的化疗方案相当。

二线治疗失败的SCLC 患者,可考虑后续的三线及以上治疗或维持治疗,方案可选择抗血管抑制剂安罗替尼±化疗治疗。ALTER1202 研究[86]是一项安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC 的Ⅱ期研究,安罗替尼组与安慰剂患者的PFS 分别为4.1 个月vs.0.7 个月,OS 分别为7.3 个月vs.4.9 个月。

目前,ES-SCLC 维持治疗无标准方案。一项安罗替尼联合化疗(依托泊苷胶囊)单臂临床试验进行了SCLC 维持治疗的探索,结果显示,患者中位PFS 为8.9 个月(95%CI=5.4～12.3),中位OS 为13.6 个月(95%CI=9.6～17.6),ORR 为33.3%,DCR 为96.3%(2022 年ASCO 大会)。

复合型、转化性SCLC 的治疗由于缺乏大样本前瞻性随机对照临床研究数据,建议归为SCLC 范畴,采用同样的治疗模式。

专家共识6:(1)LS-SCLC 化疗方案优选依托泊苷联合铂类药物。(2)ES-SCLC 一线化疗方案为依托泊苷或伊立替康联合铂类药物(顺铂/卡铂/洛铂)±ICI。(3)后线治疗推荐拓扑替康、安罗替尼±化疗(依托泊苷胶囊)。

3 总结

在肺癌精准诊疗的时代,化疗在新辅助/辅助治疗、联合免疫治疗、靶向治疗、放疗等抗肿瘤方案中的基石地位仍然不可取代。然而,化疗药物的有效性和安全性是制约其广泛应用的瓶颈,其剂量和使用方法的优化需要更加深入的探索。随着基础与临床转化研究的发展,新型化疗药物,如抗体偶联的化疗药物、胶束化疗药物、纳米化疗药物等的开发与临床应用,将为改进化疗的疗效和安全性提供新的思路。

执笔人(10 名,按姓氏拼音排列)

曹 进(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、陈兴月(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、雷双奕(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、廖星芸(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、李 艳(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、李咏生(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、龙建林(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、吕奇坤(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、唐 颖(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、吴永忠(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤放射治疗中心)

校审人(3 名)

李咏生、李 艳、龙建林(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)

编委会成员:重庆市医学会肿瘤学分会化疗学组全体委员

委员名单(56 名,按姓氏拼音排列)

陈威龙(重庆市梁平区人民医院肿瘤血液科)、陈习田(重庆市合川区中西医结合医院肿瘤科)、程宏文(重庆市万州区人民医院肿瘤科)、邓 媛(重庆市急救医疗中心肿瘤科)、何仁强(重庆市垫江县人民医院肿瘤科)、何灼科(重庆市江津区第二人民医院肿瘤科)、胡晓鸣(重庆市南岸区人民医院肿瘤科)、蒋明东(重庆市第九人民医院肿瘤血液科)、李 冲(重庆医科大学附属大足医院肿瘤科)、李代蓉(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、李建军(陆军军医大学第一附属医院(重庆西南医院)肿瘤科)、李 静(重庆市人民医院肿瘤科)、李龙浩(重庆医科大学附属第一医院肿瘤科)、李 艳(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、李咏生(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、梁承树(重庆市巫溪县人民医院肿瘤科)、梁国红(重庆市巫山县人民医院肿瘤科)、梁 赟(重庆市丰都县人民医院肿瘤科)、刘恩强(重庆市黔江中心医院肿瘤科)、刘 清(重庆市永川区人民医院肿瘤科)、刘显章(重庆市璧山区中医院内科)、龙建林(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、罗 璇(重庆市铜梁区人民医院肿瘤血液科)、马惠文(重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、欧阳举(重庆市大足区人民医院肿瘤科)、权 蓉(重钢总医院肿瘤血液科)、冉广汉(重庆市石柱县人民医院肿瘤血液科)、任必勇(重庆大学附属三峡医院肿瘤科)、任洪波(重庆市巴南区第二人民医院肿瘤科)、阮志华(陆军军医大学第一附属医院(重庆西南医院)肿瘤科)、单锦露(陆军特色医学中心(重庆大坪医院)肿瘤科)、石学军(重庆医科大学附属第三医院肿瘤科)、孙 岚(重庆市璧山区人民医院肿瘤科)、谭光根(重庆市第五人民医院肿瘤科)、谭兴平(重庆市合川区人民医院肿瘤科)、田福华(重庆市九龙坡区人民医院肿瘤科)、王怀碧(重庆市中医院肿瘤科)、王 珊(重庆医科大学附属儿童医院肿瘤外科)、王思雄(重庆大学附属肿瘤医院老年肿瘤科)、伍俞霓(重庆市人民医院肿瘤科)、向德兵(重庆市江津区中心医院肿瘤科)、项 颖(重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤科)、谢启超(重庆医科大学附属第三医院肿瘤科)、熊 林(重庆市开州区人民医院肿瘤科)、杨常清(重庆市綦江区人民医院肿瘤科)、杨志祥(重庆松山医院肿瘤科)、杨 建(重庆市秀山县人民医院肿瘤科)、杨 锐(重庆市奉节县人民医院肿瘤科)、余河江(重庆市云阳县人民医院肿瘤科)、曾 丽(重庆医科大学附属永川医院肿瘤科)、张厚云(重庆市彭水县人民医院肿瘤科)、仲召阳(陆军特色医学中心(重庆大坪医院)肿瘤科)、周 琪(重庆大学附属涪陵医院肿瘤科)、周 鑫(重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心)、朱 勇(重庆市长寿区人民医院肿瘤科)、朱宇熹(重庆医科大学附属第一医院金山医院肿瘤科)