方加虎,薛铠啸
南京医科大学第一附属医院,江苏省人民医院骨科,南京 210029
3D打印技术即增材制造是基于实体自由成型制造(solid freeform fyabrication,SFF)这一技术构建复杂的生物医学设备。该技术最初是作为术前可视化模型使用,慢慢演变为创建独一无二的先进设备、植入物、组织工程支架、诊断平台与药物输送的系统。在微观领域,其可以将细胞、生物材料与分子精准放置在预定的空间位置,如在组织工程支架中引入适当的生物分子或生长因子,亦或将干细胞与定制的3D支架结合;在宏观领域,其可以运用金属粉末、塑料、新型生物材料(如凝胶、细胞或生长因子等混合材料)等,实现组织与器官的替代甚至再生。
组织工程领域的飞速进步,使制造越来越复杂的三维结构成为可能,包括携带多种细胞类型、细胞外基质和生物活性刺激物的支架。3D技术在构建组织和器官方面的进展,包括心脏瓣膜、软骨、骨、心肌组织、气管和血管,尤其在骨科领域中的应用显得愈发重要与契合。本文就3D打印技术在骨科畸形矫正方面应用的现状及进展进行阐述。
1.1概述 自20世纪80年代问世,到近十年的飞速发展,3D打印技术被誉为“第二次工业革命”,该技术广泛应用于医疗的各个领域,通过计算机辅助设计读取影像数据,经处理后转化为三维结构的图像,再连接打印机,运用金属粉末、塑料等材料将实物打印出来并黏合成型。
在制造个性化物品,例如能够与患者匹配的假肢、骨骼、牙齿、血管等领域有着独特优势的SFF技术是目前研究最广泛的3D打印技术,其根据成型材料的不同成型技术主要有五种: 三维打印技术(three dimensional printing,3DP)、熔融沉积制造(fused deposition modeling,FDM)、光固化立体成型(stereo lithography apparatus,SLA)、选择性激光烧结/熔化(selective laser sintering/melting,SLS/SLM)、3D绘图/直接写入生物打印(3D plotting/direct-write bioprinting)[1]。五种成型技术各有优劣,可根据实际需求选择,但由于3DP起步较早,且选材相较其他四种技术更为广泛灵活,有着可直接控制微观结构(即孔径)和宏观结构(即整体形状)的优势,因此该技术选用相对较多,应用更广。另外,SLS技术近年来也应用广泛。
由于对手术效果与术后恢复的期望不断增加,因此对3D模型的功能提出了更高的要求与标准—支架的放置能够部分或完全替代术后给药,直接促进患处的愈合。目前来看,能够携带药物与生物制剂的多孔支架将是日后3D打印在骨科领域的发展方向,因此,在材料选择方面更为灵活、能够直接进行细胞结合的3D 绘图/直接写入生物打印或许会成为未来3D打印成型技术应用的关键。
1.23D打印技术的比较 3D打印技术种类繁多,包括众多已建立及尚处于实验阶段的技术,每项技术均有优缺点。见表1。
表1 医学领域使用的3D打印技术的比较
2.1骨科畸形定义 骨科畸形是指发生于骨、关节或软组织的畸形,给患者带来的不仅仅是外观与正常人的差异,同时伴有肢体的功能障碍,造成骨组织腔室(胸腔和盆腔)器官的发育异常,从而导致呼吸、循环系统功能异常。长时间的畸形还会造成患者的心理障碍,导致患者的生活质量严重下降。
畸形的治疗即矫形,畸形矫正虽属于骨科范畴,但有别于传统骨科,所以矫形医师需要从传统骨科的思维跳出,通过一门全新、标准化、简洁化的通用语言此来分析和评估畸形,从而为治疗提供指导。Paley[2]在总结前人经验的基础上,将畸形矫正领域内的名词标准化、简洁化,总结出了一套独有的矫形原则,被国际广泛接受,已成为畸形分析和矫正的通用语言。
对于畸形,通常将其分为三维六轴,三维指冠状面、矢状面以及轴向面;但仅仅三个平面无法描述临床上复杂的畸形,因此,六轴(以x、y、z轴为基准而诞生的倾斜矢量)应运而生,总计6个畸形参数,通过3个投影角度(旋转)和3个投影的位移(移位)全面表达畸形的特征。复杂的畸形通过在六个轴上的3次移位加上3次旋转复杂再定位,可以清楚地描述畸形的来源与程度,更方便对患者的畸形进行治疗干预,从而改善乃至解除其痛苦。
2.2矫形治疗及存在的问题 在传统骨科领域,为方便区分畸形,将其分为先天发育异常型与后天继发型。以后天继发型常见,多继发于创伤、感染、退行性病变等,其中以创伤后畸形最为复杂严重。其畸形角度大,畸形复杂往往不限于单平面(冠状面),而是复杂的三维畸形(冠状面、矢状面、轴向面),单一平面畸形少见。复杂的畸形处理比较棘手。矫形方案过于复杂无法在临床上实施,但矫形方案简单却又导致矫形效果不佳。因此对于复杂畸形的矫正治疗,从手术前评估、手术方案的设计,到矫形方案的实施都充满挑战性。
矫形治疗中,需要根据矫形原则,将复杂的畸形分割成三个平面(冠状面、矢状面及轴向面),通过几何分析制定矫形计划,紧接着是矫形旋转中心、截骨面、截骨角度和幅度的选择以及开放性或闭合性截骨的选择等。虽然有二维或三维图片进行术前参考,但只有在手术实际操作时才能看到结果。借助3D打印技术对畸形进行更加直观和精确的评估,对畸形的矫正计划进行更加细致和快捷的制定,使得对矫形的预期结果能够提前预知,从而大大降低矫形的难度,增加矫形的安全性。
另外,Paley矫形原则可以完美理解和计划从髋关节到足部的整个下肢畸形的矫形手术,但其尚未扩展到上肢、脊柱、骨盆以及额面部这些领域的矫形,该领域的矫形理念与原则,同样可以通过3D打印技术来辅助进行评估和治疗,从而加深对畸形细微特征的理解,降低肢体重建的难度。
2.3临床应用
2.3.1术前规划:认识复杂畸形的细微特征,模拟手术。3D打印技术近年来被用于制定各种复杂手术的术前计划及手术操作练习。矫形外科对临床经验要求很高,熟练的矫形医师可以将二维平面图像在脑海中转换为三维立体图像进行规划,再将规划好的细节输出在二维平面图像。而3D打印可以直接根据患者术前影像学资料(CT、MRI等),精确地打印手术区域解剖结构,显得更加直观。凭借3D实体模型、复杂的畸形形态特别是关节内畸形的具体情况,展现真实的触觉与视觉辅助,一目了然(图1、2)。不需要术中大范围暴露病灶位置即可在术前便做出精确的诊断,制定出较传统方法更为详细的手术方案,提前评估术中可能出现的风险,并通过在实物模型上模拟手术[3],从而缩短实际的手术时间,提高手术成功率,减少术中出血量[4]。
图1 胫骨平台(Schatzker IV)骨折后畸形实体模型与三维重建对比图:三维重建虽能直观呈现畸形形态,但无法从各个角度清楚展现4个畸形骨块;a、b.实体模型俯视观与正面观:可单独观察每一块机型骨块;c、d.CT三维重建后面观与正面观:可清楚看见胫骨结节骨块,但无法直视其余3个畸形骨块,通过三维重建只能判断出有4个畸形骨块
图2 胫骨平台(Schatzker Ⅳ)骨折后畸形3D实体模型旋转观。a~f.自后方到前方顺时针旋转480°:通过视觉与触觉的联合辅助,有助于进行科学的术前以及手术入路规划
Buijze等[5]将3D打印技术应用于22例上肢长骨的畸形矫正,在完善术前规划之后进行手术。结果证明,可准确矫正畸形,提高临床疗效和手术准确性,患者均获得满意的矫形结果,且在术后的DR中证实。另外,在复杂的创伤后畸形中,膝关节的畸形往往涉及三个平面的移位与成角,难以处理。Shi等[6]利用SLS技术打印出术前和术后截骨术的切割导向器、锁定导向器和股骨远端3D实体模型,在术前进行手术模拟。结果表明,与常规组比较,3D打印组手术时间缩短近30min,术中透视图像减少多达30张,以上结果差异均有统计学意义(P<0.001)。这充分表明精确显示手术区域解剖结构的3D实体模型在指导复杂畸形手术中具有优势。因此,通过3D打印实体模型进行术前规划,在实际手术操作中,可以选择恰当的入路从而正确地手术,借此显著减少术中透视次数,缩短手术时间,减少软组织损伤,以便患者的愈合和功能恢复[7-10]。
2.3.2模拟手术及手术导航模板设计:在进行复杂的矫形手术时,以往矫形医师多通过患侧与健侧的DR测量畸形程度,以初步规划与确定截骨的部位与角度,术中还需要充分暴露截骨部位、多次透视以及调整截骨角度以达到理想的结果。但又因患者的个体差异,会出现术前未曾预料的结果。如今应用3D打印技术,通过预先载入的患者相关影像数据,制备1∶1的3D实体模型来进行完善的术前规划、模拟手术,术前便可选择合适的截骨部位与角度以及内固定钢板、对钢板进行个体化的塑形。在实际手术过程中,使用个体化手术导航模板,根据解剖位置实现精准导航,减小截骨角度的误差[11];提高截骨精确性与断面匹配程度,有利于截骨端愈合;同时导板的应用降低了截骨术的门槛,缩短术中透视次数与手术时间,对缺乏临床经验的年轻矫形医师很有帮助[12]。见图3、4。
图3 3D实体模型上进行模拟手术与术前规划。a.确定截骨平面;b.复位钳临时固定;c.调整截骨角度;d.预弯钢板进行内固定;e.观测矫形术后的角度
图4 术前与术后(模拟手术)比较图,通过比较,验证术前矫形规划方案的可行性与准确性。a、b. 正面图;c、d. 侧面图。
但个体化手术导航模板除了这些优势之外,也有其局限性。一方面,术中导板放置的前提是主刀医师能够准确定位术前制作导板时所定位的解剖位置,这通常需要一名经验丰富的临床医师进行分辨、定位再放置。另一方面,导板放置不可避免地要增大伤口暴露范围,剥离更多软组织,其对术后影响目前鲜有文献报道。但笔者在长期临床工作中发现这会使患者短期内伤口疼痛与肿胀更为明显,虽不会影响伤口拆线时间,但显著增加患者愈合期间的不适。
因此,对于复杂难处理的骨盆或四肢畸形,导航模板是最佳选择。例如上肢畸形中,由于尺桡骨与股骨的解剖特点,术前制作导板中,通过镜像翻转对侧健侧上肢,可以获得患侧上肢正常的无畸形状态。Takeyasu等[13]通过30例肘内翻畸形患者治疗中应用3D打印截骨导板用于指导矫形手术,并在术后进行了至少12个月的随访,结果证明患者术后平均4个月即有骨性愈合;术后患侧平均肱骨-肘-腕角由术前的内翻18.2°改善到外翻5.8°,倾斜角由术前的25°改善至38°;同时所有患者肘关节过度伸展和肩部内旋均恢复正常,仅有1例在随访中观察到早期钢板断裂,1例出现轻度的内翻畸形复发。
2.3.3个体化内植物的制作和置入:目前,应用于临床的内植物多是为处于人群正态分布中段的患者设计的标准规格,使得处于正态分布两端的患者难以获得与自己适配的内植物,加上畸形的种类众多,术中的多次塑形与调整势必会增加手术的难度,透视次数与手术时间也随之上升,因此,发展个体化内植物势在必行。
近年随着3D打印技术在分辨率与精细度上的进步,根据患者实际情况来定制个体化内植物不再是难题。Wang等[14]通过3D打印定制内植物治疗Charcot踝关节畸形。术中应用个体化内植物的原材料多为聚醚醚酮和钛合金,后者广泛应用于接骨板、人工关节假体及脊柱植入物。3D打印的内植物较传统内植物,不仅克服形状不匹配的缺点,同时因为其超高的匹配度,减少了内植物-骨间接触点的应力遮挡[15],从而获得传统内植物不具有的结合强度与初始稳定性。另外,个体化内植物的孔隙结构有利于软组织附着,诱导长期骨长入,对骨愈合有较好的效果[16]。术中3D打印钛合金腕关节假体治疗在严重手腕部创伤致畸形的患者中不仅消除了畸形在外观上带来的差异,还拥有比传统融合术更好的解剖复位与功能恢复[17],满足患者对手术疗效高期望的同时,也满足了广大矫形医师对手术的高标准要求。Rob等[18]通过比较干预组与对照组各7例的病例研究,通过4年的随访,得出了3D打印内植物减少了与不适相关的内植物取出的情况,反过来又可以降低成本。因此,采用3D打印个性化内植物是行之有效的方法,而且早中期随访也证明其可获得可靠的临床疗效。
2.3.43D模型应用于教学—理解运动系统的复杂空间结构:畸形矫形专科领域存在入门难的现象,教学医院的临床教学工作常常难以顺利开展。但Manganaro等[19]在对外科实习生的教学中,发现3D 打印技术制备的模型有利于提升年轻医师的认识,完善术前规划的同时,可用于培训新人。教学者还可以通过3D实体模型来更直观地呈现畸形程度,并讲解各类描述畸形的数值。手术之外,3D的实体模型能直观展示解剖结构及病变特点,这样在临床教学进程中,可以激发学生的学习兴趣,加深学生对疾病的认识。Wu等[20]将健康颈椎、胸椎和腰椎的CT图像与其各自的3D打印模型进行比较,发现3D模型与实际解剖部位相比细节呈现较好,具有较高的解剖相关性。
笔者认为,复杂的骨折必定伴有畸形,其增加诊断、分析、治疗的难度。Lim等[21]在教育骨科住院医师时,设计了15个随机测试站,每站包含DR、CT以及3D实体模型。41名医师在对髋臼骨折的辨别与分类中,运用3D实体模型之后结果显著精确,并且由于3D模型带来的直接触觉与视觉反馈,医师们更偏向于运用3D实体模型。这证明3D模型大大降低骨折分型上入门者经验与技术上的欠缺,一定程度上降低畸形带来的诊断难度。
3D打印技术有助于年轻医师的临床教学训练,其制备的实体模型有效地呈现畸形形态,更直观、具体、全面地将整体形态及解剖结构呈现,提高医师对复杂畸形空间解剖结构的理解,缩短青年医师的学习曲线,可有效弥补术者经验不足的缺点,完善矫形治疗方案,有效预防相关并发症发生。
2.3.5多孔支架的设计和植入治疗骨缺损:感染、创伤等因素造成的大段骨缺损与畸形截骨这类患者的术后,恢复与愈合依旧是一个难题。骨移植的术后并发症、以及矫形手术所带来的巨大手术创伤,都是患者恢复过程中的阻碍。
通过3D打印设计的支架具有生物活性、生物吸收性,或可促进组织生长,或可诱导骨形成和血管化,这些支架通常是多孔的,由含有不同生长因子、药物、基因或干细胞的可生物降解材料制成。与传统支架相比,不仅保留传统支架与患者患侧解剖区域个性化的匹配这一优势,还可以携带生物活性因子与细胞以获得更好的愈合效果。
Zhang等[22]应用浸渍法制成的载银纳米氧化石墨烯,制造出了一种新型多孔支架,在抑菌实验评估中,证实其具备优秀的抗菌能力。将其同兔的骨髓基质细胞共同培养,发现成骨基因与碱性磷酸酶活性均有显著提高。Dong等[23]依靠3D打印定制Mg/PCL复合支架(镁微粒包埋的PCL基支架),并分别观察体外细胞培养与体内骨再生的方式,得出该新型支架比普通PCL基支架更好的生物相容性、生物矿化能力和生物降解性,在成骨和血管生成活性以及新骨形成能力方面更具优势。
3D绘打印技术的最新进展中,允许在制造过程中同时印刷制药和生物制剂。Markstedt等[24]通过以软骨细胞与纳米材料等制备的生物墨水打印出半月板及人耳,经过1周的培养后,证实仍具备86%的细胞活性。Zhang等[22,26-27]还通过挤压4℃的细胞-海藻酸盐溶液到-10℃的环境中,打印出高密度的细胞水凝胶,从而形成一个可承载细胞的结构。海藻酸盐交联到CaCl2溶液中,可以增加其结构强度。同时人骨髓间充质干细胞和人成骨样细胞经处理后,细胞活性仍良好。最后,交替沉积软骨细胞凝胶液滴(海藻酸盐或脱细胞细胞外间质生物墨水)和PCL来构建一个承载细胞的多孔支架。可见,3D打印技术在给再生医学和组织工程领域带来革命性的变化——构建适合细胞生长和血管形成的生物兼容支架[28]。目前这些成果还处于实验室中,尚未进行临床试验,仍需要更加深入的研究。笔者相信将来携带各类生长因子与细胞的多孔支架必定可以在临床大范围投入使用,为骨缺损的患者带来福音。
2.3.6提升与患者及家属沟通满意度:3D打印技术制备的实体模型不仅可以应用于临床教学与手术规划,也可以将抽象的平面影像具体化、实物化,让患者及家属直观、深入地了解。林钢等[29]在10例复杂股骨髁上骨折中,术前通过3D模型与患者及家属进行沟通,使患者及家属理解力与满意度有明显的提升,医患双方达到良好的沟通效果。畸形矫正领域也应当进行尝试与应用。
3D打印技术作为一种新型的快速成型技术,与医学的结合带来了传统医疗无法替代的优势,其在专科领域中,无论是术前、术中以及术后都发挥着不同以往的作用,为矫形医师在进行疾病诊断、术前规划设计、术中导航、内植物定制、临床教学等方面提供了一种新的途径。
3D打印技术仍然存在着不足,目前为止,3D打印定制内植物的强度与孔隙性无法同时到达一个高度,以及术前准备时间过长。同样,在实验室中的多孔支架,虽已开始进行携带生长因子与干细胞的尝试,但均未取得更好的突破,无法到达开展临床试验的程度。因此3D打印技术仍然存在着高成本、高耗时、髙技术要求以及分辨率依旧存在上限偏低等缺陷,这要求影像学、生物工程、生物材料等学科的发展和3D打印技术的进一步成熟。
另外,尚无文献明确报道3D打印辅助截骨术下肢力线优于传统截骨方法,需要进一步加大样本量以证明。3D打印技术给医学带来了革新与进步,并提出更高的要求:医师们要与工程师深入合作,提供本专业的意见;解决应用3D打印技术治疗患者的长期随访等问题;进一步健全3D打印技术应用的相关法律法规及指南共识;医师们也要主动学习并运用新兴技术,才能进一步推动该技术的发展与进步。
作者贡献声明:方加虎:文章撰写和指导、审阅及修订;薛铠啸:文章起草、文献检索及修订