沙库巴曲缬沙坦联合治疗的研究进展

周利军,黄幼君

沙库巴曲缬沙坦于2017年在中国上市，因其属共晶体药物，又具备独特的双通道机制，在理化特性、药代动力学、药理作用及临床疗效等方面发挥着独特优势，因此受到了国内外临床医师的广泛关注。沙库巴曲缬沙坦作为首个血管紧张素受体—脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物，主要由缬沙坦和沙库巴曲按1∶1的比例，以钠盐复合物的形式结合[1]。研究表明，沙库巴曲缬沙坦治疗具有舒张血管的作用，在心力衰竭、高血压等方面治疗效果明显,可有效降低患者的不良反应发生率、病死率、发病率及再住院率[2-3]。因此，国内外学者将该药物与其他药物或疗法进行联合运用，探究其在联合治疗情况下的临床效果。

1 沙库巴曲缬沙坦药理学原理

沙库巴曲缬沙坦是将血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂及脑啡肽酶抑制剂在分子水平进行等摩尔化合的双重抑制剂，其成分包括血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂缬沙坦及脑啡肽酶抑制剂前体沙库巴曲。该药物不仅保留血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂抑制肾素—血管紧张素—醛固酮(RAAS)系统的作用，还可发挥脑啡肽酶抑制剂效果[4]。脑啡肽酶抑制剂可抑制脑啡肽酶的活性，进而减慢利钠因子的代谢，增加血浆中利钠肽和其他血管活性肽的浓度，提高肾小球滤过率，并抑制肾素、醛固酮的分泌，且同时增加了缓激肽水平，增强利钠肽的正性效应，减少心肌细胞的损伤，抑制心室重构及心肌纤维化[5]。该药物通过独特的共晶结构和特殊的双通道机制，提高了生物利用度，改善其药物代谢动力学，发挥更好的临床疗效，更有效地降低血压，改善慢性心力衰竭(CHF)患者的预后。

2 联合非药物治疗

2.1 联合认知行为治疗 沙库巴曲缬沙坦在治疗CHF方面具有较好的效果，但其用药后部分患者有肾功能恶化、高钾血症、血管性水肿等不良反应，影响患者治疗心理[6]。王嘉玮等[7]研究结果显示，采用沙库巴曲缬沙坦联合认知行为疗法(CBT)治疗的CHF患者汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、明尼苏达心力衰竭生活质量问卷(MLHFQ)评分以及N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平低于采用单纯沙库巴曲缬沙坦治疗的患者，表明沙库巴曲缬沙坦联合CBT可纠正CHF患者以往的错误认知，提高其治疗依从性，从而减少负面情绪对心血管神经的刺激，进而降低NT-proBNP水平，减轻心肌损伤，改善心功能。

2.2 联合经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗 PCI是一项能及时疏通梗死血管的治疗技术,其主要利用经皮穿刺技术，插入相关器械，防止左心室重构，实现重建冠状动脉血流的治疗方法。陈会校等[8]研究表明，沙库巴曲缬沙坦联合急诊PCI治疗急性心肌梗死合并心功能不全患者安全有效，且沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比，结合急诊PCI进行治疗的效果更好，血浆NT-proBNP和可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)水平降低更明显。周云英等[9]研究表明，老年冠心病PCI后患者经沙库巴曲缬沙坦联合自主呼吸锻炼干预后，患者机体供氧不良的情况有所改善，供血功能提高，促使心功能及血管内皮功能得到改善。

2.3 联合除颤器治疗 除颤器可防止恶性心律失常发生，对恢复心脏功能具有重要作用。Canale等[10]研究表明，沙库巴曲缬沙坦可通过增强利钠肽和阻断血管紧张素Ⅱ受体作用而改善患者左心室射血分数(LVEF)，联合除颤器可防止癌症患者恶性心律失常发生，恢复心功能，且可有效降低蒽环类药物相关的心脏毒性，而除颤器作为辅助工具可提高疗效。

关于沙库巴曲缬沙坦联合非药物治疗，除与认知行为、PCI、除颤器等联合治疗外，部分学者还开展了沙库巴曲缬沙坦与血液透析的联合治疗慢性肾衰竭并心力衰竭的研究，表明其联合治疗方案对改善患者心功能和肾功能有明显作用。综上可知，沙库巴曲缬沙坦联合非药物治疗在改善患者负面情绪、心功能、自主呼吸能力等方面均有明显效果。因此，开展沙库巴曲缬沙坦联合非药物治疗的研究，对明确沙库巴曲缬沙坦药物的作用机制具有重要意义。

3 联合西药治疗

3.1 联合其他类降压药用药

3.1.1 联合β-受体阻滞剂用药 β-受体阻滞剂可降低心率、心脏耗氧量、血压，减轻心脏损伤，降低心脏负荷，减缓心肌重构，从而起到保护心脏和神经的作用。常用的β-受体阻滞剂有比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛等。研究表明，比索洛尔联用沙库巴曲缬沙坦相较比索洛尔联合贝那普利或者单独使用比索洛尔在治疗CHF方面更有效[11-12]。董小伟等[12]研究显示，比索洛尔联合沙库巴曲缬沙坦能有效降低NT-proBNP、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和醛固酮(ALD)水平，安全性更高。有研究表明，沙库巴曲缬沙坦联合美托洛尔在治疗CHF方面具有明显优势，可改善患者心功能、血管内皮功能[13-14]。但夏勇等[13]研究未将NT-proBNP纳入心功能改善主要判定依据，而是采用纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级对心功能进行评估，从而得到直观、可靠的评价结果。

多项研究表明，血清中生长分化因子-15(GDF-15)、可溶性细胞间黏附因子-1(sICAM-1)、sST2和半乳糖凝集素3(Gal-3)水平在心力衰竭发生发展过程中发挥着重要作用，是判断治疗效果的重要参考依据[14-15]。廖桂华等[16]研究提示，沙库巴曲缬沙坦钠片联合卡维地洛治疗老年CHF具有较好的临床疗效，可改善血清GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3水平，阻断心室重构，保护心肌细胞，抑制心肌纤维化，从而改善患者的心功能。

3.1.2 联合钙通道拮抗剂用药 硝苯地平为钙通道拮抗剂，通过抑制钙离子内流，起到松弛血管平滑肌的作用，并且对小动脉的扩张和降低血管阻力等具有积极作用。有研究表明，通过硝苯地平控释片联合沙库巴曲缬沙坦用药，可使2型糖尿病肾病合并高血压患者病情、肾衰竭得到控制，且能够更好地控制血压和血糖水平[17]。

3.2 联合降糖类药物用药 近年来，沙库巴曲缬沙坦常与钠—葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2)联用，用于2型糖尿病合并CHF、高血压的治疗。达格列净作为一种SGLT2抑制剂，通过抑制钠和葡萄糖的重吸收，改善尿糖情况，进而降低心脏内葡萄糖毒性及心力衰竭的发生率，对心功能起到保护作用[18]。该药物于2019年被欧洲心脏病学会(ESC)心力衰竭专家建议为预防和延缓心力衰竭的治疗药物[19]。庄世虹等[20]和贺红祥等[21]研究表明，达格列净联合沙库巴曲缬沙坦在治疗CHF合并2型糖尿病上更具优势，在血糖的控制、心功能的改善和心室重塑的抑制等方面效果明显。庄世虹等[20]研究还显示，二者联合用药后的Kaplan-Meier生存曲线与单纯使用达格列净或沙库巴曲缬沙坦治疗的患者相比均较好，表明二者通过互补作用，改善患者的预后，降低了患者心力衰竭再住院率、全因死亡率和不良心血管事件发生率。Destrac等[22]研究表明，达格列净联合沙库巴曲缬沙坦可高效替代经典血管紧张素转化酶抑制剂治疗方案，提高患者的生活质量、左心室射血分数，改善NYHA分级。

3.3 联合改善细胞代谢类药物用药 有学者将沙库巴曲缬沙坦与改善细胞代谢的抗心力衰竭辅助药物联合用药。如普顺华等[23]研究表明，沙库巴曲缬沙坦联合曲美他嗪可有效改善心力衰竭患者心功能。吕超等[24]研究也证实了沙库巴曲缬沙坦联合抗心力衰竭辅助药物(辅酶Q10)对CHF患者的临床症状及心功能均有改善作用。

4 联合中成药治疗

关于沙库巴曲缬沙坦联合中成药用药方面，研究学者通常将沙库巴曲缬沙坦辅以抗心力衰竭、提高心血管功能的补益、活血类药物，以中西药效果相互结合、相互促进的原理，提高沙库巴曲缬沙坦的治疗效率。

4.1 联合虫草制剂用药 百令胶囊的主要成分是发酵的冬虫夏草菌粉，其药理作用与冬虫夏草相似，具有补脾益肾、益精气的功效，可改善肾脏功能、提高机体免疫能力，常用于治疗慢性肾脏病[25]。多项研究表明，百令胶囊在心血管疾病方面具有积极的治疗效果[26-27]。张亚玲等[28]研究结果显示，经沙库巴曲缬沙坦联合百令胶囊治疗对心力衰竭患者NT-proBNP、LVEF、左心室舒张末期内径(LVEDD)及左心室收缩末期内径(LVESD)、肾功能和调节神经内分泌激素平衡均有促进作用，且安全性较高。

4.2 联合中药肽类注射剂用药 心脉隆注射液是一种从蜚蠊中经提取和分离得到的生物活性肽类制剂，其具有益气活血、散瘀利尿等功效，在临床上将其用来改善心肌功能、保护血管内皮功能[29]。孙玲等[30]探讨了心脉隆注射液联合沙库巴曲缬沙坦钠片在治疗CHF方面的治疗效果，结果显示，经心脉隆注射液联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗的患者血浆NT-proBNP水平下降最明显，其原因主要是心脉隆注射液可降低血浆中BNP和NT-proBNP水平,在联合沙库巴曲缬沙坦钠片后，协同发挥降低血浆中NT-proBNP水平的作用[31]。

4.3 联合中成药口服胶囊制剂用药 芪苈强心胶囊具有改善心肌能量代谢、提高心肌收缩力、抑制心室重构、改善心功能等作用，并在2014年被纳入中国CHF治疗指南[32]。李崇耀等[33]研究表明，沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗CHF患者的心功能得到改善，且不良反应较少，安全性较高。同时，芪苈强心胶囊与沙库巴曲缬沙坦联合用药对非射血分数降低型心力衰竭患者有积极的意义。格日勒等[34]研究表明，芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦钠可有效提高非射血分数减低型心力衰竭患者LVEF，缩小LVEDD、LVESD，从而改善心功能。有研究表明，芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦在治疗CHF伴心房颤动方面，相较于单纯应用沙库巴曲缬沙坦治疗，心房颤动得到有效的控制，心功能改善明显[35]。

沙库巴曲缬沙坦联合中成药主要是发挥中西药联合治疗的效果，通过降低NT-proBNP水平和提高LVEF，达到改善心功能的效果。有研究表明，沙库巴曲缬沙坦联合通络、益气类中成药在降低炎性因子水平方面也有一定作用。张磊等[36]研究表明，沙库巴曲缬沙坦联合通心络胶囊对改善CHF患者的心肌重构和心脏的血液灌注功能有重要作用，从而得到较好的预后。

目前，沙库巴曲缬沙坦联合用药的研究较为深入，除了与中成药、降糖类药物、降压类药物以及一些认知行为、PCI的联合用药外，还可与钙离子增敏剂等新型抗心力衰竭药物、重组人脑利钠肽(rhBNP)进行联合用药。多项研究表明，左西孟旦和沙库巴曲缬沙坦两种新型抗心力衰竭药物联合在治疗心力衰竭方面具有较好的效果及可靠的安全性，有效改善心功能、血液动力学和运动能力[37-38]。还有学者直接采用人为补充rhBNP，可减少内源性proBNP的释放，从而降低NT-proBNP水平[39]。应用rhBNP和沙库巴曲缬沙坦联合治疗可进一步降低NT-proBNP水平，改善心力衰竭患者血流动力学和呼吸困难情况，短期内可作为急性心力衰竭治疗的措施。

5 小结与展望

本文综述了沙库巴曲缬沙坦联合各类药物、非药物治疗等在治疗高血压、糖尿病、CHF等方面的疗效，并探究了各联合用药的治疗机制。从目前的研究来看，在展示其治疗的表征指标上各有特点，为未来开展研究提供了较为丰富的研究数据和理论支撑。总体上看，沙库巴曲缬沙坦联合用药方面已经较为成熟，但大部分研究者提到了数据样本量小及对患者后续的跟踪治疗问题，在今后的研究中，期待能建立市级、省级甚至国家级大样本量数据库，并在确保患者知情及隐私情况下，开展后续的跟踪治疗，为患者提供更为安全、有效和快速的治疗方案打下良好基础。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。