真实世界研究在医疗器械临床评价中的应用

杜玮（通信作者），文美

深圳市儿童医院药物临床试验机构（广东深圳 518000）

医疗器械临床评价贯穿于医疗器械的研发、上市后再评价及全生命周期管理。目前，真实世界研究（real world study，RWS）在药械研究中的应用正处于快速发展阶段，其已被越来越多的药械生产商及研究者所关注和采用，但在医疗器械上市过程中，真实世界数据（real world data，RWD）在临床评价中仅作为临床证据的补充。国家药品监督管理局于2020年11月印发《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》（2020年第77号），该指导原则初步规范了RWD 在医疗器械临床评价中的应用并对其进行了合理引导，对申请人使用RWD 进行医疗器械申报以及监管部门对该类临床数据的技术评审具有重要指导作用。在此背景下，本文就RWS 在医疗器械临床评价中的应用作一综述。

1 RWS 的相关概念

RWS 这一概念早在1993年被Kaplan 等[1]明确提出，但随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究一直被认为是医疗器械适应证获批的“金标准”[2-3]。由于RCT 研究数据只来自某些特定人群，并不反映产品在更广泛人群中的性能，因此RWS 逐渐被专家们重视。RWS 不是单纯的某一项研究方案，而是围绕相关科学问题，运用多种学科方法技术，利用RWD 开展研究的统称[4]。医疗器械中的RWD 可从多种来源收集患者健康状况和（或）常规诊疗及保健有关数据，不仅包括登记数据、医院病历记录、区域健康医疗数据、医疗保险数据、电子设备产生数据等[5]，还涵盖在医疗器械生产、销售、运输、存储、维修、退市等过程中产生的数据[3]。RWS 对RWD 进行处理分析即形成真实世界证据（real world evidence，RWE），RWS 是将RWD 转化成RWE 的桥梁。

2 RWS 与RCT 的区别与联系

RCT 研究应先设定明确的纳入及排除标准，强调标准化样本，纳入同质化患病人群；随后对入组患者进行随机对照分组及标准化治疗，并严格控制访视时间及检查项，针对一个或多个特定病症或体征进行测量，使用病例报告表（case report form，CRF）或临床试验电子数据采集系统（electric data capture，EDC）进行数据管理；最终通过统计分析得出药械的疗效。而RWS 是一种非随机、开放性、不使用安慰剂的非盲试验，与现实医疗环境更接近；其纳入标准较宽泛且排除标准较少，通过获得一组与试验结果外推人群保持一致的受试者，极大地减少了选择性偏倚，试验持续时间相对RCT 较长，且临床观察和随访时间亦较长，但成本相对较低[6]；总之，其可在较少的限制下，从背景信息出发获得更真实的治疗效果数据。RCT 数据来源为干预性研究数据；而RWS 数据来源不仅包括干预性研究数据，还包括观察性研究数据、非研究型数据[7]（图1）。

图1 RWS 数据来源分类

3 医疗器械临床评价的发展趋势

3.1 医疗器械临床评价的相关概念

根据原国家食品药品监督管理总局发布的《医疗器械临床评价技术指导原则》相关内容，“临床数据”可以是临床使用医疗器械产生的安全性能信息，也可以是通过文献搜索、临床经验和临床试验产生的数据。“临床试验”则是通过规范的活动获取的数据，通过在受试者中进行系列调查或研究，用于评价医疗器械的安全性、有效性。“临床评价”是通过对数据的分析和评价获得的结论。所有申报上市的医疗器械均需接受临床评价，但由于医疗器械风险不同，临床评价资料要求不同，将临床评价所依赖的数据和临床评价结论汇集即形成了“临床证据”[8]。

总之，“临床试验”和“临床评价”是两项活动，而“临床数据”和“临床证据”是两项活动后分别获得的结果。当文献资料和临床实践数据不足以证明医疗器械的安全性和有效性时，需要开展临床试验以获得数据[3]。临床评价是医疗器械注册及上市后再评价等的主要依据，因此临床评价对于产品申报上市至关重要[9]。

3.2 国内医疗器械临床评价的发展现状

医疗器械临床评价路径包括以下3种类型：（1）被纳入免于进行临床试验目录的类型，无需进行临床试验；（2）对同品种医疗器械临床试验或临床使用所获得的数据进行分析评价；（3）通过临床试验进行评价[1]。根据医疗器械的风险程度，我们可将其分为第一类、第二类和第三类，各类器械目录由国家药品监督管理局进行判定，申请第一类医疗器械注册需进行备案，但无需进行临床试验，可根据相关文献资料等进行申报；申请第二类和第三类医疗器械注册，可根据需要进行临床试验获得临床评价数据。

2014年，国家药品监督管理局颁布的《医疗器械监督管理条例》规定，当非临床研究的结果或现有临床数据不足以证明医疗器械的安全性及有效性符合相应要求时，则需开展临床试验。具有较高风险的第三类医疗器械的临床试验需经国家药品监督管理局批准才能开展，应进行临床试验审批的第三类医疗器械目录也需由国家药品监督管理局制定及公布[10]。国家药品监督管理局通过对比分析医疗器械临床试验的获益及风险，最终决定是否能够开展。这一举措极大地保护了受试者的权益，但也阻碍了医疗器械创新的步伐。为进一步增强我国综合实力，国家提出了“创新改革”观点，随之加大了对新的科学技术及产品的支持力度，旨在增强我国创新实力的同时，改善医疗条件及人民群众的生命质量。2017年，为了响应中共中央、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，国家药品监督管理局组织开展2014年目录调整工作[11]。2020年，国家药品监督管理局为了进一步加强对医疗器械临床试验的管理，维护医疗器械临床试验过程中受试者的权益，推进监管科学研究成果转化，提高医疗器械审批效率，加快产品上市，废止了《关于发布需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第14号），对需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录进行了更新，必须要经临床试验的品种由8种减少到6种。随着科学思维的进步，RWS 逐渐被认可，其不仅能够更为真实地反映药械的安全性及有效性，而且能够降低企业成本。2020年，国家药品监督管理局发布了《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则》，规范和指导RWS 在医疗器械临床评价中的应用。

4 RWS 在医疗器械临床评价中的发展与应用

国家药监部门出台了相关政策，旨在加快药械上市，鼓励药械创新，推进医疗器械审评审批制度改革，探索将临床RWD应用于医疗器械注册中。2019年6月，国家药监部门与海南省政府联合启动海南临床RWD应用试点工作。2019年9月，国家发展改革委员会等发布《支持建设博鳌乐城国际医疗旅游先行区的实施方案》明确提出，在博鳌乐城国际医疗旅游先行区开展真实世界临床数据应用研究[12]。2020年3月26日，经国家药品监督管理局审查，我国首个使用境内RWD的医疗器械获批上市，批准了美国艾尔健公司“青光眼引流管”注册[13]，该产品是第1个试点产品，在注册中使用了在海南博鳌乐城先行区收集的临床RWE进行人种差异评价，为国内首个通过该途径获批的产品[14]。

RWS 对于医疗器械上市起到了较大的促进作用。多数临床医师在一线工作，有较好的专利及发明，但很难将其研究成果转化成上市产品从而使广大患者获益[15]；而且当研究专利仅为特殊患者所用，其市场占有率较低或成本较高时，上市前需相对投入较多人力、物力、精力等用于临床试验，此时很难找到具有合作意向的生产企业。RWS 可为研究成果转化提供便捷，在临床医师掌握充分的临床病例数据时，可利用RWS 加快医疗器械上市。

5 RWD 用于医疗器械临床评价中的各类情形

RWD 形成的RWE 可支持医疗器械全生命周期的临床评价，涵盖上市前的临床评价及上市后的再评价。RWE 用于医疗器械领域的潜在用途主要包括（但不限于）：在同品种临床评价中提供临床证据；作为补充证据支持产品注册；用于急需进口器械在国内特许使用中产生的RWD 支持产品注册；支持产品上市后适应证及禁忌证的修改；用于产品上市后不良事件、安全性等方面的再评价。

5.1 用于医疗器械上市前的临床评价

医疗器械临床评价是产品注册的主要条件，RWE 可作为临床评价的重要依据用于医疗器械注册评审中。（1）在同品种临床评价路径中提供临床证据；通过获知同类产品的相关数据，识别注册产品的潜在风险和不同人群中的实际疗效而明确最佳使用人群；可用于确认申报产品与同种器械间的差异，不对申报产品的有效性产生不利影响。（2）用于支持产品注册，作为已有证据的补充；申请人在已上市国家或地区收集RWD 并形成RWE，作为已有临床证据的补充，支持在我国的注册申报，避免当原有的临床证据不足时在我国境内开展临床试验[2]。（3）作为急需进口器械在国内特许使用中产生的RWE 可用于对产品注册已有证据的补充，特别是通过境外临床试验表明数据外推至我国人群，经过严格的数据采集和系统处理，以及科学的统计和多维度评价，可用于支持产品在国内注册，作为已有证据的补充。

5.2 支持医疗器械上市后扩大适用范围和适应证等修改

当医疗器械上市后，除了对其进行常规、合法使用外，还可挖掘其他的临床价值，如额外的疗效、其他潜在的获益人群、慎用人群、产品远期安全性确认等，RWD 可用于构建生理参数和功能指标，或者基于其做出的临床治疗决定与临床结局之间的因果推断，从而修改说明书中产品的临床价值[16]。

5.3 支持医疗器械上市后的再研究

支持附带条件批准医疗器械的上市后研究，如用于治疗罕见病、严重危及生命且无有效治疗手段的疾病和应对公共卫生事件等急需的医疗器械，利用RWD 开展上市后研究；对于高风险植入物，在上市前难以确认产品的远期疗效和风险，可利用RWD进行该类产品的上市后研究，评估产品的远期安全性和有效性，完成产品的全生命周期临床评价[17]。

5.4 用于医疗器械上市后的监测

对上市后医疗器械使用中涉及的产品安全性、有效性及不良事件的监测，是医疗器械全生命周期临床评价的重要组成部分。而RWD 通过收集、提取风险信号等产品上市后监测，可及时发现和控制已上市医疗器械的使用风险，对上市产品的设计改进及推动新产品研发等起到重要作用。

6 RWS 存在的主要问题

（1）RWS 具有入组患者限定宽松、依从性不均一、覆盖人群广、样本量大等特性[8]，其数据需严格处理及分析，当将RWD 转化成RWE 时，数据的可靠性、完整性、范围是否恰当，以及如何将不同部门的数据进行有效整合是值得我们思考的问题。（2）RWS 方法、方案不够合理，设计欠缺科学性、可靠性，这是RWS 存在的重点问题，因此需在研究启动前对其进行重点评估，以保证生成的数据分析结果能够如实反映医疗器械的疗效[18]，而如何制定研究方案对于申办方和研究者而言均是较大的考验。（3）RWS 对数据的收集不及传统RCT研究严格，来源也更加宽泛，由RWS 得到的临床数据的真实性有待进一步评估，对于收集到的数据需做到可溯源且质量可控[19]，时间及空间的逻辑性经得起反复推敲；《国家药品监督管理局关于2020年医疗器械临床试验监督抽查中真实性问题的公告》（2021第11号）对RWS 数据的真实性问题进行了通报，某医疗机构留档的电子照片拍摄时间、地点与临床试验实际时间、地点不一致，且无法溯源，国家药品监督管理局驳回了该项目医疗器械的注册申请，并追究申办方及相关临床试验机构的责任，并对其进行了相应的处罚；近年来，国家药品监督管理局颁布了多项相关法规，对于医疗器械的注册及申报政策放宽了审批管理权限，许多研究机构、药械产品等由审批制变更为备案制，但其监管力度依然没有降低，而处罚机制相对提高了，若申办方想利用RWE 进行医疗器械的注册或上市申报，则需对RWD 进行更为严格的把关。（4）RWS 也应满足伦理要求，遵照赫尔辛基宣言，确保受试者知情同意[20]。

7 小结

RWS得到的数据可用于对医疗器械全生命周期的临床评价，但其目前处于发展阶段。在对医疗器械进行临床评价的过程中，RWE可为已有的临床证据提供增补数据，但暂时不能取代目前采用的临床评价历程。博鳌乐城作为我国药监部门对RWD应用的改革创新试点，受到国家药监部门的高度重视和大力支持，与四川大学华西医院共同建立了“博鳌乐城真实世界数据研究创新中心”。开展科学研究，促进真实世界数据研究的体系建设，培养研究型人才梯队，带动药械RWD研究能力提升，推动药械行业研发与产品全生命周期管理，可最终实现国家战略与行业发展的高度统一[18]。2020年12月21日国务院颁布的《医疗器械监督管理条例》规定：医疗器械注册的管理人员及申请备案的相关人员需加强对医疗器械全生命周期的质量管理，保证医疗器械在使用过程中的安全性、有效性；同时，明确企业主体责任，执行“放管服”制度，完善审核备案流程，优先审核创新医疗器械产品，活化市场创造力，为企业减少负担；此外，巩固对医疗器械全生命周期的监管，进一步加强监管力度，增加违法行为的处罚条例，提高违法成本。今后，相关部门会制定、完善一系列的监管评价体系标准，严把RWD相关性、可靠性和数据标准化关，加快医疗器械上市进度，提高研究者专利成果转化，更好地为临床服务。